Descripción de la vía:
La conservada vía Wnt/β-Catenina regula la pluripotencia de las células madre y las decisiones del destino celular durante el desarrollo. Esta cascada del desarrollo integra señales de otras vías, incluyendo el ácido retinoico, el FGF, el TGF-β y la BMP, dentro de diferentes tipos de células y tejidos. El ligando Wnt es una glicoproteína secretada que se une a los receptores Frizzled, dando lugar a la formación de un complejo mayor en la superficie celular con LRP5/6. Los Frizzled son ubiquitinados por ZNRF3 y RNF43, cuya actividad es inhibida por la unión de R-espondinas a LGR5/6. De este modo, las R-espondinas aumentan la sensibilidad de las células al ligando Wnt. La activación del complejo de receptores Wnt desencadena el desplazamiento de la quinasa multifuncional GSK-3β de un complejo regulador APC/Axin/GSK-3β. En ausencia de señal Wnt (Off-state), la β-catenina, una proteína adaptadora integral de la adhesión celular E-cadherina y co-reguladora transcripcional, es objeto de una fosforilación coordinada por parte de CK1 y del complejo APC/Axin/GSK-3β que conduce a su ubiquitinación y degradación proteasomal a través de la vía β-TrCP/Skp. En presencia del ligando Wnt (On-state), el correceptor LRP5/6 entra en complejo con el Frizzled unido a Wnt. Esto conduce a la activación de Dishevelled (Dvl) por fosforilación secuencial, poli-ubiquitinación y polimerización, que desplaza a GSK-3β de APC/Axin a través de un mecanismo poco claro que puede implicar el atrapamiento del sustrato y/o el secuestro del endosoma. La β-catenina estabilizada se transloca al núcleo a través de Rac1 y otros factores, donde se une a los factores de transcripción LEF/TCF, desplazando a los correpresores y reclutando coactivadores adicionales a los genes diana de Wnt. Además, la β-catenina coopera con otros factores de transcripción para regular objetivos específicos. Es importante destacar que los investigadores han encontrado mutaciones puntuales de β-catenina en tumores humanos que impiden la fosforilación de GSK-3β y, por tanto, conducen a su acumulación aberrante. También se han documentado mutaciones de E-cadherina, APC, R-espondina y Axina en muestras tumorales, lo que subraya la desregulación de esta vía en el cáncer. También se ha demostrado que la señalización Wnt promueve la acumulación nuclear de otros reguladores transcripcionales implicados en el cáncer, como TAZ y Snail1. Además, GSK-3β está implicada en el metabolismo del glucógeno y en otras vías de señalización, lo que ha hecho que su inhibición sea relevante para la diabetes y los trastornos neurodegenerativos.