La fisiopatología de la enfermedad relacionada con la inmunoglobulina G4 (IgG4-RD) y sus manifestaciones más comunes, la colangitis (esclerosante) asociada a la IgG4 y la pancreatitis autoinmune, sigue siendo en gran medida desconocida, pero se presume que la IgG4 está implicada. La IgG4 es un anticuerpo promiscuo, que podría ser directamente patógeno, cumplir una función protectora o ser simplemente un marcador fortuito de una respuesta inflamatoria aberrante. Los anticuerpos IgG4 poseen características estructurales y funcionales exclusivas que sugieren efectos antiinflamatorios y de inducción de tolerancia. Estudiando el papel de la IgG4 en otras afecciones inflamatorias, a saber, la hipersensibilidad y las alergias, las enfermedades autoinmunes e inmunomediadas, las infecciones y los tumores malignos, se pueden obtener nuevos conocimientos que aumenten nuestra comprensión del papel de los anticuerpos IgG4 en la ER-IgG4. Los apicultores, los trabajadores de los laboratorios de animales y los individuos sometidos a inmunoterapia con alérgenos poseen niveles séricos elevados de IgG4 específica de alérgenos, que presentan funciones inmunosupresoras, protegiendo al individuo de las reacciones anafilácticas. En las enfermedades autoinmunes/inmunomediadas, como el pénfigo vulgar, el pénfigo foliáceo y la miastenia gravis, los autoanticuerpos IgG4 son patógenos. En cuanto a los tumores malignos, como el melanoma y el colangiocarcinoma, o las infecciones helmínticas, los anticuerpos IgG4 inhiben la eliminación de las células tumorales o del invasor, respectivamente. Trasladando estos hallazgos a la IgG4-RD, la IgG4 por sí sola puede implementar efectos patógenos y daños estructurales, pero también puede funcionar como un anticuerpo protector que amortigüe los efectos más dañinos de la IgG1 cuando se dirige contra los mismos epítopos. Este artículo forma parte de un número especial titulado: Cholangiocytes in Health and Disease (Los colangiocitos en la salud y la enfermedad), editado por Jesús Banales, Marco Marzioni, Nicholas LaRusso y Peter Jansen.