La histamina es un mensajero químico sintetizado a partir del aminoácido histidina por la L-histidina descarboxilasa. Desempeña un papel importante en el sistema de inmunorregulación y en la inflamación alérgica aguda y crónica uniéndose a cuatro subtipos de receptores H1, H2, H3 y H4, descritos como moléculas transmembrana heptahelicas que activan proteínas G específicas. Estos receptores colocados en las membranas de diferentes jambas celulares (mastocitos, células endoteliales, fibras nerviosas sensoriales, músculo liso bronquial) provocan diferentes acciones biológicas: Vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, picor, contracción del músculo liso, espasmo coronario, regulación del ritmo sueño-vigilia. La interacción de la histamina con los receptores H1 puede dar lugar a un aumento de la capacidad de las células presentadoras de antígenos, a la liberación de histamina y otros mediadores por parte de los mastocitos y los basófilos, lo que induce la expresión de moléculas de adhesión celular y la quimiotaxis de los eosinófilos y los neutrófilos.

Los antihistamínicos H1 se introdujeron para su uso clínico en 1942 y desde entonces hay más de 45 antihistamínicos H1 disponibles en todo el mundo, que representan la mayor clase de medicamentos utilizados en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Los antihistamínicos H1 se clasifican funcionalmente en dos grupos: Antihistamínicos de primera generación y de segunda generación. Los más antiguos, denominados antihistamínicos H1 de primera generación, como la clorfeniramina, la difenidramina, la doxepina y la hidroxizina, tras su administración oral o parenteral, se metabolizan en el hígado y se excretan en gran parte con la orina. La acción farmacológica se produce después de 30-60 minutos y persiste durante unas 4-6 horas. Los antihistamínicos de primera generación se caracterizan por una escasa selectividad de los receptores y, por lo tanto, se correlacionan con efectos secundarios como efectos antimuscarínicos, antialfa adrenérgicos y antiserotoninérgicos . Una vez introducidos por vía sistémica, también pueden causar somnolencia y sedación como consecuencia de atravesar la barrera hematoencefálica. Entre los antihistamínicos H1 de primera generación, la clorfeniramina es, incluso hoy en día, el más utilizado especialmente para el tratamiento de emergencia y la prevención de reacciones alérgicas sistémicas graves, como la anafilaxia debida a reacciones adversas a alimentos, medicamentos o himenópteros. La premedicación con clorfeniramina también se prescribe en asociación con los corticosteroides sistémicos en pacientes con un historial positivo de reacciones alérgicas graves antes de someterse a una intervención quirúrgica.

En la década de 1980 se introdujeron nuevos antihistamínicos H1 de segunda generación que se describieron como no sedantes. Se ha demostrado que los antihistamínicos H1 de segunda generación atraviesan la barrera hematoencefálica en una medida significativamente menor que sus predecesores, disminuyendo así la concentración de antihistamínicos H1 a nivel del sistema nervioso central. Recientemente, se ha demostrado que un nuevo antihistamínico H1, la bilastina, no atraviesa la barrera hematoencefálica por ser un sustrato de la glicoproteína P, una proteína de alto peso molecular, lo que aumenta el perfil de seguridad de este fármaco.

La administración de antihistamínicos H1 de segunda generación puede ser oral, tópica nasal, ocular y cutánea, con una vida media de 24 horas. Se ha demostrado que los antihistamínicos H1 de segunda generación inhiben la inflamación inducida por la alergia, reduciendo la producción de citoquinas proinflamatorias TH2, como la IL-4 y la IL-13, así como de quimiocinas, e interfieren en el reclutamiento de eosinófilos en la fase tardía de la reacción alérgica, y reducen la expresión de los receptores de membrana a nivel de las células epiteliales nasales y del endotelio vascular. Entre los antihistamínicos H1 de segunda generación, la cetirizina, la loratadina, la levocetirizina, la desloratadina y la rupatadina pueden prescribirse a pacientes mayores de 2 años, mientras que la fexofenadina, la mizolastina, la ebastina y la bilastina sólo pueden prescribirse a partir de los 12 años. Los antihistamínicos H1 tópicos más utilizados son la azelastina (ocular y nasal) y el ketotifeno (ocular).

Los antihistamínicos H1 de segunda generación son los preferidos en comparación con los de primera generación, tanto por su actividad antialérgica-antiinflamatoria como por su buen perfil de seguridad. Además, estas moléculas han resultado eficaces tanto en el tratamiento de los episodios alérgicos agudos como en la profilaxis a largo plazo.

En pacientes con rinitis alérgica, los antihistamínicos H1 orales de segunda generación previenen y alivian el picor, los estornudos y la rinorrea. Las formulaciones tópicas de antihistamínicos H1 nasales tienen un inicio de acción más rápido que las formulaciones orales (por ejemplo, 15 minutos para azelastina nasal frente a 150 minutos para desloratadina oral), lo que suele mejorar los síntomas en pacientes que no responden a los antihistamínicos H1 orales y en pacientes con rinitis vasomotora .

A la luz de la evidencia fisiopatológica y clínica de la existencia de una relación entre las vías respiratorias superiores e inferiores, se ha discutido el papel del tratamiento con antihistamínicos H1, como beneficio adicional en el control de los síntomas del asma en pacientes con rinitis alérgica concomitante.

Los antihistamínicos H1 se utilizan en pacientes con urticaria, disminuyendo el picor y reduciendo el número, tamaño y duración de los habones y brotes. Se ha informado de que la cetirizina y la levocetirizina reducen la urticaria aguda en niños jóvenes atópicos. En general, los antihistamínicos H1 de segunda generación (cetirizina, levocetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, bilastina y rupatadina) reducen los síntomas y mejoran la calidad de vida de los pacientes con urticaria crónica. En estos pacientes, la dosis estándar de una vez al día suele ser eficaz, pero se ha sugerido que en los pacientes con urticaria crónica que no responden se aumente progresivamente la dosis hasta cuatro veces, debido a sus perfiles de seguridad.

Los antihistamínicos H1 orales para el tratamiento de la dermatitis atópica siguen siendo objeto de debate, ya que el prurito tiene una patogénesis compleja, que no sólo está relacionada con la liberación de histamina. Recientemente se ha informado de que el componente predominante del picor en la dermatitis atópica está mediado por los receptores PAR-2, presentes en los queratinocitos y en otras células de la piel y activados por las proteasas. Además, el uso tópico de antihistamínicos H1 tampoco está indicado debido al posible riesgo de absorción sistémica a través de la piel o a la aparición de alergia de contacto. Por lo tanto, no se recomienda el uso de antihistamínicos H1 en el tratamiento de la dermatitis atópica.

Los antihistamínicos H1 de primera generación también se sugieren como tratamiento diario prolongado y de por vida para la mastocitosis cutánea y sistémica con el fin de mejorar la salud de estos pacientes.

Los antihistamínicos H1 también pueden administrarse en situaciones especiales como el embarazo y la lactancia. En el embarazo existen pruebas documentadas de la seguridad de sólo los antihistamínicos H1 de segunda generación. La cetirizina, la loratadina y la bilastina parecen presentar un perfil de seguridad más elevado que otros antihistamínicos de segunda generación, también durante la lactancia. Estos fármacos pueden utilizarse bien a demanda, si los síntomas aparecen ocasionalmente, o bien de forma prolongada, al menos durante 60 días, en el caso de rinitis perenne o urticaria crónica.

Los antihistamínicos H1 oculares tópicos, como el ketotifeno o la azelastina, pueden utilizarse en pacientes con conjuntivitis alérgica, mejorando el picor, el eritema, el lagrimeo y el edema. Las formulaciones oftálmicas tienen un rápido inicio de acción (3-15 minutos) y mejoran también los síntomas nasales.

Los antihistamínicos H1, por tanto, aunque se introdujeron en la segunda mitad del siglo pasado, siguen considerándose actuales para el tratamiento de las reacciones alérgicas agudas o crónicas y para su profilaxis.

Incluso en el tercer milenio el único antihistamínico H1 parenteral disponible es la clorfeniramina, un antihistamínico de primera generación. El papel actual de los antihistamínicos H1 de segunda generación, que han superado a los de primera generación, es de primera elección para el tratamiento de las reacciones alérgicas tanto mediadas por IgE como no mediadas por IgE, mientras que cabe esperar nuevos usos posibles de estas moléculas también en las enfermedades no alérgicas sobre la base del papel predominantemente antiinflamatorio dirigido al sistema inmunitario . Otros estudios también deberían poner de relieve el papel que desempeñan los antihistamínicos dirigidos contra otros receptores, en particular los receptores H3 y H4.

Los antihistamínicos H1 deben considerarse, por tanto, de gran actualidad, especialmente los de primera generación, debido a su actual uso múltiple, su elevada eficacia y sus normas de seguridad.

Agradecimientos

Este manuscrito es de la Prof. Luisa Ricciardi y la Dra. Stefania Isola en memoria de su mentor el Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) que solía hacer presentaciones orales sobre los H1-antihistamínicos.

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