Abstract
Las modalidades de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes primario (PG-DLBCL) han cambiado significativamente durante las últimas décadas. Sin embargo, se ha reportado información limitada sobre las tendencias del resultado clínico de los pacientes con PG-DLBCL. Aquí, llevamos a cabo un análisis retrospectivo utilizando la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) para comparar las tendencias de supervivencia de los pacientes con PG-DLBCL desde 1973 hasta 2014. Los pacientes se dividieron en 2 épocas en función del año de diagnóstico en relación con la inmunoterapia con el anticuerpo anti-CD20 rituximab que se aprobó en 1997 y se convirtió en un fármaco ampliamente utilizado en 2000. Hubo una mejora significativa en la supervivencia entre los pacientes de PG-DLBCL diagnosticados en la era 2001-2014 () en comparación con los pacientes diagnosticados en la era 1973-2000 (), con las tasas de supervivencia global a 5 años del 53% y 47%, respectivamente (). El análisis multivariable reveló que la era 2001-2014 (HR = 0,892, ) se asoció con una menor mortalidad y que los pacientes de mayor edad, raza negra, estadio avanzado y sexo masculino se asociaron con un mal pronóstico. Aunque el resultado del PG-DLBCL ha mejorado significativamente con el tiempo, se necesitan terapias más eficaces para los pacientes de mayor edad para mejorar aún más su supervivencia.
1. Introducción
El linfoma gástrico difuso de células B grandes (PG-DLBCL) es el linfoma no Hodgkin (LNH) extranodal más frecuente . Los pacientes con este tipo de linfoma tienden a presentarse en un estadio limitado y tienen un pronóstico relativamente favorable . Los primeros estudios favorecían la gastrectomía radical como primera opción en el manejo del PG-DLBCL por su papel en el diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de esta enfermedad . Sin embargo, con el reciente avance en la técnica de diagnóstico, la disponibilidad de regímenes de quimioterapia más agresivos y la preocupación por las complicaciones causadas por la resección gástrica, la cirugía ha sido sustituida por la quimioterapia y la radioterapia en el tratamiento del PG-DLBCL. Varios investigadores incluso sugirieron que se omitiera la cirugía, ya que descubrieron que la supervivencia global (SG) del grupo no quirúrgico no era inferior a la del grupo quirúrgico. Sus observaciones sugieren que puede ser preferible la quimioterapia en combinación con o sin radiación.
El anticuerpo anti-CD20 rituximab se probó para el tratamiento de los linfomas de células B a finales de los años 90 y fue aprobado por la FDA en noviembre de 1997. La adición de rituximab a los regímenes de quimioterapia, como el CHOP, ha mejorado el resultado de muchos subtipos de pacientes con LNH de células B, con un beneficio de supervivencia del 10% al 30%. Sin embargo, no está claro si el rituximab podría mejorar la SG de los pacientes con PG-DLBCL, ya que los resultados controvertidos de diferentes estudios de una sola institución.
Aunque se han producido cambios significativos en las estrategias de tratamiento del PG-DLBCL, incluyendo una disminución de la cirugía, la disponibilidad de regímenes de quimioterapia más intensivos y la aplicación de rituximab, en las últimas dos décadas, el impacto de estos cambios en la supervivencia de los pacientes sigue sin dilucidarse. Utilizando la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER), este estudio tuvo como objetivo comparar los cambios en el resultado clínico del PG-DLBCL durante las dos últimas épocas (1973-2000 y 2001-2014) en los Estados Unidos, para identificar qué subgrupo en términos de sexo, raza, etapa y edad podría estar más afectado, y para evaluar la diferencia de los resultados reportados en la literatura publicada en relación con los hallazgos de este estudio.
2. Métodos
2.1. Fuente de datos
La fuente de datos para este estudio procedía de la base de datos Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. El SEER es un programa que recoge y publica datos de incidencia, tratamiento y supervivencia del cáncer a partir de registros de cáncer basados en la población, que representan aproximadamente el 28% de la población estadounidense . Los 18 registros del SEER-18 incluyen aproximadamente el 25% de la población blanca, el 26% de la población negra, el 38% de la población hispana, el 44% de la población india americana y de Alaska (A/PI), el 50% de los asiáticos y el 67% de los hawaianos/insulares del Pacífico . Estos 18 registros SEER incluyen Atlanta, Detroit, Gran California, Gran Georgia, Hawai, Iowa, Kentucky, Los Ángeles, Nuevo México, Nueva Jersey, Georgia Rural, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San José-Monterey, el Registro de Tumores de Nativos de Alaska, Luisiana y Utah.
2.2. Cohorte de estudio Cohorte del estudio
La base de datos SEER utiliza la tercera edición de la Clasificación Internacional de Enfermedades Oncológicas (CIE-O-3) para clasificar la histología y la topografía del cáncer. Los pacientes con PG-DLBCL en este estudio se identificaron utilizando los códigos ICD-O-3 para la histología (9680 linfoma difuso de células B grandes , NOS y 9684, linfoma malig. B grande, difuso e inmunoblástico) y la localización anatómica en el estómago (código topográfico ICD-O-3: C16).
Para este estudio, se incluyeron pacientes con PG-DLBCL diagnosticados entre 1973 y 2014. Se extrajo directamente la información del PG-DLBCL, incluyendo el año de diagnóstico, la edad en el momento del diagnóstico, la raza/etnia, el estadio clínico, el sexo, la cirugía dirigida, la recodificación de la radiación, el tiempo de supervivencia y el estado vital utilizando el software SEER∗Stat. Los pacientes se dividieron en dos grupos de época según el año de diagnóstico, 1973-2000 o 2001-2014. Se esperaba que la era reciente reflejara el menor uso de la cirugía, la aplicación de regímenes de quimioterapia mucho más intensos, la disponibilidad de rituximab y el avance en los cuidados de apoyo. El impacto de la era en la supervivencia se estratificó además por edad (<60 años y ≥60 años), raza (blanca, negra y otra), sexo (hombres y mujeres) y estadio de la enfermedad (limitado, Ann Arbor I y II, avanzado y Ann Arbor III y IV). Dado que la información sobre el estadio sólo estaba disponible después de 1983 para el LDCB, el impacto de la era en la supervivencia basada en el estadio se restringe, por tanto, a 2 períodos de tiempo: 1983-2000 y 2001-2014. Las variables de época del diagnóstico, edad, raza, estadio y sexo se sometieron a análisis univariantes y multivariantes para evaluar su valor pronóstico sobre la supervivencia. En el análisis multivariante sólo se incluyeron los casos con información conocida sobre la raza y el estadio.
2.3. Análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con el programa informático SEER∗Stat 8.3.5 y Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, Estados Unidos). Se trazaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y se utilizó la prueba de rango logarítmico para comparar la diferencia de supervivencia. Se utilizó un análisis multivariante mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox para determinar el impacto de la época de diagnóstico, la raza, la edad, el sexo y el estadio de la enfermedad en la supervivencia. Un valor < 0,05 se consideró estadísticamente significativo f.
3. Resultados
3.1. Características de los pacientes y tendencias de tratamiento
De 1973 a 2014, se registraron en la base de datos del SEER un total de 7051 pacientes con PG-DLBCL. De ellos, 2865 casos fueron diagnosticados durante el período 1973-2000 y 4186 casos fueron diagnosticados durante el período 2001-2014. Las características de los pacientes de las dos épocas se muestran en la Tabla 1. Los casos de PG-DLBCL analizados en este estudio contenían 3944 (55,9%) hombres y 3107 (44,1%) mujeres. La mayoría de los pacientes (5692, 80,7%) eran blancos, 528 (7,5%) eran negros y 793 (11,2%) eran de otras razas. La información sobre el estadio de la enfermedad sólo estaba disponible para los pacientes diagnosticados después de 1983. Entre los pacientes con estadio de la enfermedad conocido, 4184 casos (59,3%) eran de estadio temprano (definidos como estadios I y II de Ann Arbor) y 1962 casos (27,8%) eran de estadio avanzado (definidos como estadios III y IV de Ann Arbor) de PG-DLBCL.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
El análisis excluye los valores desconocidos o ausentes.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
El análisis de la información sobre el tratamiento de los pacientes disponible en la base de datos del SEER reveló cambios notables en las estrategias de tratamiento del PG-DLBCL durante las últimas décadas. El uso de la cirugía ha disminuido del70,3% en el período de 1973-1980 a menos del 10% en el período de 2011-2014, mientras que la radioterapia disminuyó del 36,4% en el período de 1973-1980 a menos del 20% en el período de 2011-2014 (Figura 1). La combinación de quimioterapia e inmunoterapia se ha convertido en el tratamiento principal para el PG-DLBCL en los últimos años.
(a)
(b)
(a)
(b)
.
3.2. Resultados clínicos
La supervivencia global (SG) a 5 años para toda la población de PG-DLBCL fue del 51%. Como se muestra en la Figura 2, la SG a 5 años de los pacientes diagnosticados en la era 2001-2014 fue del 53%, lo que representa una mejora significativa respecto a la de la era 1973-2000 (47%, ).
La edad parece tener un impacto importante en la supervivencia de los pacientes independientemente de la era. Sólo se observaron mejoras en las tasas de supervivencia en las dos épocas en los pacientes menores de 60 años, con una mejora de la SG a 5 años del 56% al 68% (Figura 3(a)). No se observó ninguna mejora de la supervivencia global en los pacientes de 60 años o más (Figura 3(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
La evaluación de la supervivencia de los pacientes reveló una tendencia de mejora en todas las razas en la era 2001-2014 (Figura 4), aunque en algún grupo racial, dicha mejora no alcanzó significación estadística debido al pequeño número de casos. Los resultados generales de los pacientes de raza negra siguieron siendo relativamente malos en comparación con otras razas, incluso dentro de la era reciente. La mejora de la supervivencia se observó en los pacientes varones con enfermedades de estadio limitado y avanzado (figura 5). El estadio sigue estando intrínsecamente asociado a la supervivencia, incluso en la era más reciente. Los individuos con enfermedad en estadio limitado tenían un menor riesgo de muerte que los pacientes en estadio avanzado. Curiosamente, la mejora de la supervivencia global se observó principalmente en los pacientes varones (Figura 6).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
(a)
(b)
3.3. Análisis univariable y multivariable
El análisis univariable identificó que la enfermedad diagnosticada en la era reciente (2001-2014), la edad más joven y el estadio limitado se asociaron con una mejor supervivencia, y la raza negra se asoció con una mala supervivencia (Tabla 2). En la regresión de Cox multivariante (Tabla 2), los pacientes diagnosticados en la era reciente tenían menor riesgo de muerte en comparación con los de la era anterior (era 2001-2014 frente a era 1973-2000: HR = 0,892 (0,836 a 0,952)). Los pacientes mayores de 60 años, la raza negra, el estadio avanzado y el sexo masculino se asociaron con una SG inferior (Tabla 2). Estos resultados fueron coherentes con los del análisis univariante.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4. Discusión
Las modalidades de tratamiento para el PG-DLBCL han pasado de la cirugía como pilar de la terapia a un enfoque más conservador utilizando inmunoterapia sistémica con o sin radioterapia en las últimas décadas . La eficacia del actual enfoque terapéutico de conservación gástrica es igual o superior a la de la resección gástrica. En este estudio basado en la población, informamos por primera vez de que, a lo largo de las 2 épocas, la supervivencia global a 5 años ha mejorado del 47% en la época 1973-2000 al 53% en la época 2001-2014 para toda la población de pacientes con PG-DLBCL registrados en la base de datos del SEER. Esta mejora fue más significativa en la raza blanca, la edad más joven y los pacientes masculinos.
La mejora de la SG en los pacientes con PG-DLBCL puede atribuirse a las nuevas modalidades de tratamiento y a la mejora de los cuidados de apoyo. El ensayo no aleatorizado del Grupo de Estudio Multicéntrico Alemán mostró que la tasa de supervivencia a 5 años era comparable entre el grupo no quirúrgico y el grupo quirúrgico en pacientes con LDCB extraganglionar. Por ello, no se recomienda la gastrectomía para el PG-DLBCL, excepto en casos de emergencia como hemorragias graves o perforaciones. Actualmente, la mayoría de los clínicos aceptan la consolidación con radiación seguida de quimioterapia con o sin rituximab para la enfermedad en estadio temprano y sistémico. Se ha confirmado que la adición de rituximab a un régimen de quimioterapia como el CHOP mejora significativamente la supervivencia global en pacientes con LNH de células B agresivo. Sin embargo, sigue siendo controvertido si la terapia que contiene rituximab puede traducirse en un beneficio de supervivencia en PG-DLBCL. Olszewski et al. informaron de que la adición de rituximab al CHOP podía mejorar la supervivencia de los pacientes mayores con LDCB extraganglionar y reducir la muerte relacionada con el linfoma en el caso del LDCB del tracto gastrointestinal. Sin embargo, Sohn et al. descubrieron que la adición de rituximab no tenía un impacto en los resultados de los pacientes con PG-DLBCL . Jang et al. también informaron de que la adición de rituximab al régimen CHOP no produce ningún beneficio en los pacientes con DLBCL extraganglionar primario, aunque no se especificaron las localizaciones extraganglionares concretas.
Un hallazgo importante en nuestro estudio es la mejora significativa de la supervivencia en los pacientes menores de 60 años. La razón más probable es que los pacientes jóvenes tienen más posibilidades de recibir quimioterapia intensa y un nuevo tratamiento farmacológico. Sin embargo, los resultados globales de los pacientes menores de 60 años siguen siendo insatisfactorios. Incluso en la era reciente, la supervivencia global a 5 años era sólo del 68%. Lamentablemente, los resultados para los pacientes de 60 años o más fueron muy inferiores, con sólo el 42% de supervivencia 5 años después del diagnóstico en la era 2001-2014.
Las disparidades de raza en los pacientes con DLBCL se han reportado previamente . Nuestro estudio mostró peores resultados en los pacientes de raza negra en comparación con los de raza blanca y otras razas. Las posibles explicaciones podrían ser que los pacientes negros con LDCB tenían más probabilidades de presentar factores pronósticos desfavorables en el momento del diagnóstico: enfermedad en estadio avanzado, síntomas B y localizaciones extraganglionares . La menor tasa de tratamiento y el retraso en el inicio del mismo también podrían contribuir al mal resultado clínico.
Con respecto al género, los pacientes varones mostraron una mejora significativa de la supervivencia. El mecanismo subyacente era en gran medida desconocido. Una posible explicación podría ser los cambios en el estilo de vida, como dejar de fumar.
El estadio es un factor pronóstico independiente del DLBCL. Sin embargo, cabe destacar que la supervivencia global a los 5 años en la base de datos del SEER fue sólo de alrededor del 56% para los pacientes en estadio temprano en la era reciente, lo que es inferior a lo informado en los ensayos clínicos de los estudios de una sola institución. En el ensayo aleatorio de fase III del Southwest Oncology Group (SWOG), la supervivencia a los 5 años fue del 82% para los pacientes en estadio temprano tratados con 3 ciclos de CHOP en combinación con RT y del 72% para los pacientes que recibieron 8 ciclos de CHOP . Un estudio japonés de fase II que evaluó el tratamiento no quirúrgico para el PG-DLBCL en estadio temprano mostró una SG a 2 años del 94% . En la era del rituximab, Tanaka et al. informaron de una SG a 3 años del 90% para los pacientes con enfermedad localizada y del 64% para los pacientes en estadio avanzado. Los posibles factores que contribuyen a la discrepancia entre los resultados del análisis SEER y los estudios de una sola institución incluyen las deficiencias intrínsecas asociadas al análisis SEER. En la base de datos del SEER no se dispone de información sobre el régimen de tratamiento específico y la duración del mismo. Esto hace difícil determinar qué proporción de pacientes con PG-DLBCL recibieron realmente rituximab y otros regímenes de quimioterapia. La falta de una revisión patológica centralizada y de una revisión por imágenes centralizada podría conducir a un diagnóstico patológico y una estadificación uniformes de los pacientes en los diferentes registros del SEER-18. Estas limitaciones probablemente contribuyen a la discrepancia descrita anteriormente.
No obstante, los datos del SEER con más de 7000 casos de pacientes con PG-DLBCL muestran que el estadio y la edad siguen siendo factores pronósticos fuertes. Siguen existiendo disparidades raciales en los resultados. Aunque se observó una mejora de la supervivencia en las dos épocas, los pacientes de mayor edad seguían teniendo un mal pronóstico. A pesar de la significativa mejora de la supervivencia en la era reciente, la supervivencia global sigue siendo insatisfactoria para los pacientes con PG-DLBCL. Se necesitan enfoques terapéuticos más eficaces para mejorar aún más el resultado clínico de los pacientes con PG-DLBCL.
Disponibilidad de datos
Los conjuntos de datos analizados durante el presente estudio están disponibles en el repositorio del SEER y pueden obtenerse en: https://seer.cancer.gov.
Conflictos de intereses
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.
Contribuciones de los autores
Pan-pan Liu y Yi Xia contribuyeron a partes iguales a este trabajo.
Agradecimientos
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Programa de Ciencia y Tecnología de Guangzhou, China (no. 201804010483), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (nº 81502573 y 81600154), y el Fondo de Jóvenes Profesores de la Universidad Sun Yat-sen (nº 16ykpy20).