El diagnóstico de la PCD sigue siendo un reto. Todas las opciones actuales de pruebas disponibles para ayudar al diagnóstico de la PCD (biopsia con TEM, medición del óxido nítrico nasal, videomicroscopía de alta velocidad, ensayo de inmunofluorescencia de las proteínas ciliares) tienen limitaciones y no funcionan en todos los casos de PCD. Las pruebas genéticas son cada vez mejores, pero no están ampliamente disponibles en todas las áreas e, incluso donde están disponibles, puede ser difícil conseguir que el seguro las cubra. Además, aún no se han identificado todos los genes asociados a la PCD, por lo que, aunque los paneles de pruebas genéticas son mucho más completos ahora que en el pasado, siguen siendo incompletos. Un test genético de la PCD puede dar un diagnóstico positivo si se encuentran mutaciones conocidas. Pero una prueba genética de la PCD negativa no descarta la PCD. Sólo descarta la PCD causada por los genes/mutaciones evaluados en el panel específico.
Algunos pacientes que probablemente tienen PCD no son diagnosticados porque la tecnología para diagnosticar el trastorno aún no se ha puesto al día con su forma específica de PCD. Pero a veces las personas que tienen todos los síntomas de la PCD pueden no tener realmente PCD. Éste es el peligro potencial de un diagnóstico «sólo clínico» de la PCD, basado únicamente en los síntomas. Obtener un diagnóstico puede ser tranquilizador y puede ayudar a dirigir los planes de tratamiento para las familias. Sin embargo, tener todos los síntomas de la PCD no constituye un diagnóstico confirmado (por las razones que se exponen a continuación), y confiar demasiado en un diagnóstico clínico de PCD podría significar que el verdadero trastorno subyacente no se detecte ni se trate.
Dado que ninguna prueba puede detectar todos los casos de PCD, tampoco hay forma de descartar definitivamente la PCD. Esto significa que un buen porcentaje de familias (estadounidenses) permanecen en el limbo con respecto a su diagnóstico. A menudo, a falta de pruebas de confirmación, oímos que el diagnóstico de la PCD se hizo porque «todos los síntomas encajan, todo lo demás fue negativo», por lo que se le dice a la familia que «debe ser una PCD». Dada la dificultad para confirmar el diagnóstico, esto es comprensible y, aunque a veces resulta ser correcto y el diagnóstico de PCD se confirma finalmente, también ha habido muchos casos en nuestra comunidad en los que el diagnóstico basado únicamente en los síntomas ha resultado ser erróneo y lo que «debe ser» PCD resultó ser algo totalmente distinto.
Aquí hay un par de cosas a tener en cuenta:
En primer lugar, la PCD no es un diagnóstico de exclusión. Un diagnóstico de exclusión es aquel que se realiza sobre la base de descartar (excluir) todo lo demás, de modo que lo que queda «debe» ser el diagnóstico. La PCD no debe ser tratada como un diagnóstico ‘por defecto’, incluso si todos los síntomas encajan. Esto se debe a que:
Segundo, la PCD es un trastorno genético, no simplemente un patrón de síntomas. Está causada por mutaciones/variantes en genes específicos* que producen proteínas importantes para la estructura y función de los cilios. Un patrón de síntomas puede sugerir que se debe considerar el trastorno genético PCD, pero si los genes PCD no están afectados, entonces no es PCD, independientemente de que los síntomas sean similares o no. Dado que aún no conocemos todos los genes y no podemos hacer pruebas para todos ellos, otras formas de pruebas de la PCD se centran en buscar pruebas secundarias del defecto primario (genético). Por ejemplo, si usted tiene mutaciones causantes de PCD en DNAH5, la consecuencia de estas mutaciones es la pérdida/acortamiento de los brazos exteriores de la dineína, y la evidencia de esto puede verse examinando una biopsia ultraestructural ciliar. Un patrón de pérdida del brazo externo de la dineína en la biopsia que es consistente con la PCD sirve como un «proxy genético» que proporciona evidencia de que hay, de hecho, un defecto genético de la PCD, independientemente de que ese defecto pueda ser detectado por las pruebas genéticas. Por supuesto, la biopsia no puede decir con seguridad que el ADNH5 es el gen implicado. Sólo proporciona pruebas de que un gen importante en la producción de un brazo externo de la dineína está implicado y esto proporciona una confirmación razonable del diagnóstico genético «primario». Lo mismo ocurre con otras formas de pruebas de la PCD, que intentan utilizar pruebas secundarias -las consecuencias del defecto primario (genético)- como forma de confirmar que existen los defectos genéticos necesarios para el diagnóstico de la PCD. Estas pruebas incluyen la medición del óxido nítrico nasal (nNO), el análisis del latido ciliar mediante videomicroscopía de alta velocidad o el marcaje de proteínas con tinte fluorescente. Todas ellas intentan establecer que existe un defecto genético de la PCD midiendo o evaluando de otro modo las consecuencias de ese defecto.
La fibrosis quística (FQ) es también un trastorno genético causado cuando las mutaciones en un gen específico afectan a la función de producción y excreción de moco. Estas mutaciones dan lugar a un patrón de síntomas que se observa habitualmente en la FQ. Este patrón de síntomas podría llevar a un médico a realizar pruebas de diagnóstico de la FQ. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, es muy poco frecuente que el diagnóstico de la fibrosis quística se base únicamente en los síntomas. Los médicos son muy reacios a decir a una familia que se enfrenta a un posible diagnóstico de FQ que su hijo padece un trastorno genético de por vida para el que no existe cura, sin estar absolutamente seguros de que disponen de pruebas de laboratorio fiables u otras pruebas verificables -no sólo síntomas- para respaldar el diagnóstico. Sin embargo, esto sucede todo el tiempo con la PCD, al menos en los Estados Unidos en los centros menos familiarizados con el trastorno.
La disposición a diagnosticar la PCD cuando no hay confirmación de laboratorio es en parte un reflejo de lo difícil que es el diagnóstico de la PCD, pero también es en parte un reflejo de lo que puede interpretarse como una actitud un tanto despectiva sobre la importancia de acertar en el diagnóstico de la PCD y otras causas de bronquiectasias no relacionadas con la FQ en comparación con la FQ. Esto puede ser un problema muy grande, especialmente con los neumólogos que no están familiarizados con la FQ y la EPC. Ocurre tanto en los entornos pediátricos como en los adultos, pero lo oímos con más frecuencia en el lado de los adultos, donde es común agrupar a los pacientes en las categorías de bronquiectasias con FQ o sin FQ y centrarse menos en las causas subyacentes de las bronquiectasias sin FQ que en el tratamiento de las bronquiectasias. Esto puede ser comprensible, pero no es útil para los pacientes que llevan un diagnóstico erróneo de PCD o que necesitan que se confirme su diagnóstico de PCD. Tampoco es útil para la comunidad de la PCD en su conjunto, ya que intentamos comprender mejor esta enfermedad. La NPC, al igual que la FQ, es un trastorno genético con implicaciones para la salud a lo largo de toda la vida y para la planificación familiar. La NPC también puede estar asociada a otros problemas que no serán un factor para las personas que no tienen defectos del gen ciliar, como anomalías del situs, in/subfertilidad, defectos cardíacos congénitos y una mayor incidencia de problemas del tejido conectivo, como deformidades de la pared torácica y escoliosis. Es totalmente razonable que los pacientes quieran saber con certeza si tienen una PCD -o no la tienen- para poder planificar su futuro con información precisa. También es importante para la comunidad de pacientes que se hagan todos los esfuerzos posibles para acertar en el diagnóstico, ya que tenemos la esperanza de encontrar terapias y curas basadas en el tratamiento de los defectos genéticos subyacentes en la PCD.
Una serie de otros trastornos dan lugar a síntomas similares -a veces casi idénticos- a la PCD. Algunos de ellos tienen tratamientos eficaces que se perderán si el diagnóstico de la PCD es incorrecto y se deja de buscar el verdadero problema subyacente. Por ejemplo, recientemente se ha descubierto que algunas inmunodeficiencias raras -del tipo que no se incluye en los análisis típicos de disfunción del sistema inmunitario- son la causa de los síntomas en personas que creían tener una PCD. Algunas de estas personas creyeron que tenían PCD durante décadas. En muchos casos, estas personas podrían haberse beneficiado de un trasplante de médula ósea y/o de inmunoterapia. En cambio, como se les diagnosticó y trató como PCD, que actualmente no tiene una terapia específica, sus pulmones quedaron muy dañados y necesitaron un trasplante. Fue durante la evaluación del trasplante cuando se descubrió su verdadero diagnóstico. En algunos casos, el resultado de omitir el diagnóstico de inmunodeficiencia (y es razonable suponer que esto sería cierto en el caso de otros trastornos subyacentes mal diagnosticados) y etiquetarlo como PCD resultó en resultados muy malos -e incluso fatales- para el paciente, que posiblemente podrían haberse evitado si se hubiera hecho el diagnóstico correcto y se hubieran iniciado los tratamientos correctos. Por tanto, acertar en el diagnóstico no es un asunto menor y debe tomarse en serio. El solapamiento -y el consiguiente diagnóstico erróneo- de la PCD con una inmunodeficiencia muy rara causada por mutaciones en el gen RAG1 se ha visto ya en suficientes ocasiones como para que un panel comercial de pruebas genéticas de PCD en EE.UU. haya incluido recientemente este gen, de modo que la inmunodeficiencia RAG1 pueda evaluarse al mismo tiempo que la PCD.
Los problemas de diagnóstico erróneo de la PCD son graves y están en curso. Todavía estamos en la fase de descubrimiento tanto de los genes de la PCD como de la forma en que los defectos del gen de la PCD se traducen en el trastorno, lo que hace que estas cuestiones sean aún más difíciles. Esta es en gran parte la razón por la que se han creado redes de investigación multinacionales en Europa y en los Estados Unidos. Existen conocimientos para realizar el diagnóstico y los expertos de estas redes internacionales están encantados de ayudar a los médicos comunitarios con los casos difíciles. A veces simplemente no hay una respuesta en este momento. Esto es tremendamente difícil para las familias y los profesionales de la salud, y hay que hacer todo lo posible para dar respuestas a medida que mejoran las opciones de pruebas y no limitarse a asumir que «debe ser una PCD» Cuando el diagnóstico de PCD no puede confirmarse, los Centros Clínicos de PCD utilizan las designaciones de «probable» o «posible» para aclarar el estado con respecto al diagnóstico de PCD. Estas designaciones reconocen que simplemente no es posible confirmar todos los casos de NPC en este momento y permiten un tratamiento agresivo de la enfermedad subyacente, al tiempo que reconocen que en el futuro pueden ser necesarias pruebas adicionales de confirmación de la NPC o la consideración de causas no relacionadas con la NPC.
Hemos realizado un esfuerzo extraordinario para crear una red de expertos en Norteamérica con el fin de mejorar el acceso de los pacientes a expertos que puedan hacer uso de todas las opciones de pruebas, que comprendan la genética en constante evolución de la NPC y que se comprometan a participar en la investigación para mejorar el diagnóstico y el tratamiento. Estos profesionales no tienen parangón cuando se trata de diagnosticar y comprender la PCD y están encantados de ser un recurso para las familias y para los profesionales sanitarios. Animamos a todos a aprovecharlo.
*Esté atento a un próximo post sobre las pruebas genéticas de la PCD y lo que significan las variantes/variantes/mutaciones desconocidas.