La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) está causada por mutaciones que afectan a la estructura y la función de los nervios periféricos, que controlan el movimiento y la sensibilidad.
Los genes defectuosos pueden provocar la degeneración de las fibras nerviosas (axones) o de la vaina de mielina (la capa rica en grasa que aísla las fibras nerviosas) de los nervios periféricos. Esto afecta a la conducción de las señales nerviosas entre el cerebro y las extremidades, causando atrofia muscular y reducción de la sensibilidad.
Los distintos tipos y subtipos de CMT se clasifican en función de los genes que están mutados, la forma en que se hereda la enfermedad, la velocidad de conducción nerviosa, la edad de inicio de la enfermedad, el nivel de gravedad de la afección, los síntomas clínicos y el lugar donde se producen los daños en los nervios periféricos.
Los diferentes tipos de enfermedad CMT son CMT1, CMT2, CMT3, CMT4, CMTX y DI-CMT.
CMT1
CMT1 es el tipo más común de CMT, representando aproximadamente dos tercios de todos los casos. Está causada por defectos genéticos que dañan la vaina de mielina que recubre los nervios, por lo que suele denominarse CMT desmielinizante.
Los síntomas característicos incluyen debilidad y atrofia muscular y reducción de la sensibilidad, especialmente en las extremidades (pies, parte inferior de las piernas, manos y antebrazos).
La CMT1 se divide a su vez en los subtipos A a F según los genes que estén mutados.
CMT1A
Es el subtipo más común de CMT1 causado por una duplicación del gen PMP22 en el cromosoma 17, que codifica para la proteína de mielina periférica 22, un componente crítico de la vaina de mielina. La sobreexpresión de PMP22 altera la estructura y la función de la vaina de mielina.
CMT1B
CMT1B es el segundo subtipo más común de CMT1. Está causada por mutaciones en el gen MPZ del cromosoma 1 que codifica para la proteína de mielina cero (P0), que es otro componente crítico de la vaina de mielina.
Otros subtipos de CMT1
Otros subtipos raros de CMT1 incluyen CMT1C (defectos en el gen LITAF), CMT1D (defectos en el gen ERG2), CMT1E (defectos en el gen PMP22) y CMT1F (defectos en el gen NEFL).
CMT2
CMT2 está causada por defectos en los genes que tienen papeles importantes en la estructura y función de los axones de los nervios periféricos. La CMT2 se conoce comúnmente como CMT axonal.
La CMT2 se hereda típicamente de forma autosómica dominante, aunque en algunos casos puede ser autosómica recesiva.
Los síntomas de la CMT2 son similares a los de la CMT1, pero hay más variabilidad en la edad de aparición y el grado de discapacidad. La CMT2 es menos frecuente que la CMT1.
La CMT2 se ha subdividido en subtipos en función de los genes que están mutados.
Subtipos de CMT2
La CMT2A es el subtipo más común de CMT2 y está causada por defectos en el gen MFN2 que codifica la mitofusina 2, una proteína implicada en la fusión de las mitocondrias celulares.
Otros subtipos menos comunes de CMT2 incluyen CMT2B (defectos en el gen RAB7); CMT2C (defectos en el gen TRPV4); CMT2D (defectos en el gen GARS); CMT2E (defectos en el gen NEFL); y CMTT 2I (defectos en el gen MPZ).
También, CMT 2J (defectos en el gen MPZ); CMT2K (defectos en el gen GDAP1); CMT2L (defectos en el gen HSPB8); CMT2O (defectos en el gen DYNC1H1); CMT2P (defectos en el gen LRSAM1); y CMT2Z (defectos en el gen MORC2).
CMT3
También se conoce como enfermedad de Dejerine-Sottas. Es un tipo de CMT grave de inicio temprano. Es poco frecuente y altera la vaina de mielina, dando lugar a una atrofia muscular grave, debilidad y problemas sensoriales que comienzan en la primera infancia. CMT3 ya no es una denominación útil, ya que esta enfermedad se atribuye ahora a las mutaciones genéticas responsables de CMT1A (gen PMP22); CMT1B (gen MPZ); CMT1D (gen EGR2); o CMT4 (gen PRX).
CMT4
También es un tipo raro de CMT que afecta a la vaina de mielina. Comienza en la primera infancia y los pacientes pierden la capacidad de caminar con el tiempo. Suele heredarse de forma autosómica recesiva.
Los subtipos de CMT4 incluyen CMT4A (mutaciones heredadas de forma recesiva en el gen GDAP1); CMT4B1 (un defecto genético en el gen MTMR2); CMT4B2 (mutación en el gen SBF2/MTMR13); CMT4C (mutaciones en el gen SH3TC2); CMT4D (defecto en el gen NDRG1); CMT4E (una mutación en el gen EGR2); CMT4F (una mutación en el gen PRX); CMT4H (mutación en el gen FGD4); y CMT4J (mutaciones en el gen FIG4).
CMT-X
CMT-X está causada por mutaciones en el gen GJB1, situado en el cromosoma X, que codifica para una proteína llamada conexina-32. Esta proteína se expresa en las células de Schwann -las células que participan en la producción de la vaina de mielina- y forma canales entre las células de Schwann y la vaina de mielina. Se cree que la proteína anexina-32 anormal impide la formación de canales y la subsiguiente capa de mielina, causando la enfermedad CMT. Se hereda de forma ligada al cromosoma X.
CMT intermedio dominante
Hay un último grupo de enfermedades CMT llamado CMT intermedio dominante (DI-CMT), que toma su nombre de la velocidad de conducción nerviosa (VCN), que se considera intermedia. Las biopsias de nervios de pacientes con DI-CMT han mostrado tanto degeneración axonal como desmielinización. Las mutaciones dominantes en los genes DNM2, MPZ y YARS se asocian con los tipos B, D y C de DI-CMT, respectivamente.
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