Toxina botulínica A en el tratamiento del blefaroespasmo: una experiencia de 10 años
Toxina botulínica tipo A en el tratamiento del blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
Fellow, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brazil (HC FMUSP)
IICoordinator, Movement Disorders Clinic of the Department of Neurology, HC FMUSP
Correspondencia
ABSTRACT
Para evaluar el efecto a largo plazo de la toxina botulínica tipo A (BTX) en el tratamiento del blefaroespasmo, se realizó un análisis retrospectivo de los pacientes atendidos en la Clínica de Trastornos del Movimiento del Departamento de Neurología del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo desde 1993 hasta 2003. Se administraron 379 tratamientos con BTX a 30 pacientes con blefaroespasmo. El 66% de los sujetos había utilizado medicación oral para la distonía y sólo el 15% de ellos informó de una respuesta satisfactoria a este tratamiento. El 93% de los pacientes mostraron una mejora significativa tras la primera inyección de BTX. No hubo disminución de la respuesta cuando se comparó la primera y la última inyección registrada. Los efectos adversos, en su mayoría menores, se presentaron al menos una vez en el 53% de los pacientes. Seis pacientes (20%) interrumpieron el tratamiento, pero no hubo ningún caso de resistencia secundaria.
Palabras clave: toxina botulínica, blefaroespasmo, distonía.
RESUMEN
Para evaluar los efectos a largo plazo de la toxina botulínica tipo A (BTX) en el tratamiento del blefaroespasmo se realizó un estudio retrospectivo en el Ambulatorio de Disturbios del Movimiento de la Clínica Neurológica del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo de 1993 a 2003. Se administraron 379 aplicaciones de BTX a 30 pacientes con blefaroespasmo. Antes del tratamiento con toxina botulínica, el 63% de los pacientes había utilizado medicación oral para el blefaroespasmo, pero sólo el 15% informó de una respuesta satisfactoria a este tratamiento. El 93% de los pacientes tuvo una respuesta significativa a la primera aplicación de BTX. No hubo disminución de la respuesta al comparar la primera con la última aplicación registrada de los pacientes. Los efectos adversos, en su mayoría leves, se produjeron al menos una vez durante el tratamiento en el 53% de los pacientes. Seis pacientes interrumpieron el tratamiento, pero no hubo casos de resistencia secundaria.
Palabras clave: toxina botulínica, blefaroespasmo, distonía.
La toxina botulínica (BTX) bloquea la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular provocando un estado de parálisis muscular que puede durar meses1. Se considera la neurotoxina biológica más potente, que causa una gran morbilidad y muerte. Este hecho condujo a una concepción errónea de la toxina en el pasado2. Sin embargo, en la última década se produjo una completa renovación de su imagen y hoy en día la toxina botulínica es ampliamente conocida como un agente terapéutico con múltiples indicaciones3, especialmente después de ser ampliamente comercializada al público como una herramienta antiarrugas para la cosmética facial. Sin embargo, ha revolucionado el tratamiento de muchos trastornos neurológicos crónicos con una marcada mejora en la calidad de vida y la discapacidad debida a la espasticidad, el espasmo hemifacial, la disfonía espasmódica, la hiperhidrosis, así como muchas condiciones distónicas. En Brasil, el BTX se autorizó para el tratamiento de varios trastornos del movimiento en 1992, y se ha utilizado con éxito en el tratamiento del blefaroespasmo (BP). Antes de la llegada de este tratamiento, el PA se consideraba una enfermedad incapacitante con escasa respuesta a los medicamentos orales. Dado que se trata de una enfermedad crónica, es importante garantizar que las estrategias de tratamiento sean tanto seguras como eficaces después de largos períodos de mantenimiento, y que los pacientes informen de su satisfacción con el tratamiento prolongado.
Dado que no existen informes previos sobre los efectos a largo plazo del BTX en el tratamiento del blefaroespasmo en nuestro país, el objetivo de este artículo es describir nuestros hallazgos tras una experiencia de 10 años.
METODO
Se realizó un análisis retrospectivo a partir de los datos de 30 pacientes, que recibieron neurotoxina botulínica tipo A (Botox-Allergan) en la Clínica de Trastornos del Movimiento del Departamento de Neurología del Hospital de Clínicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo (HC-USPSM) durante los últimos 10 años (1993 a 2003), para describir la eficacia y los efectos secundarios a largo plazo del tratamiento del blefaroespasmo con BTX. Se informó de los antecedentes médicos de los pacientes en cuanto a comorbilidades y uso previo de medicación oral o procedimientos quirúrgicos.
El esquema de inyección se realizó según un esquema de 10 puntos simétricos modificado a partir de un esquema original propuesto por Consky4 (Fig 1). En ocasiones se cambiaron los lugares de inyección en función de los efectos de la toxina conseguidos tras cada aplicación, bien para aumentar su eficacia o para disminuir los efectos colaterales. La dosis en la primera aplicación solía ser de 5 unidades por punto. En las siguientes inyecciones la dosis se calculó en función de la respuesta terapéutica y la tolerancia.
La eficacia de la aplicación fue evaluada por el paciente en base a una escala de grado subjetivo de deterioro funcional (Columbia University Rating Scale)5. También se registró la duración del efecto, que fue informada por el paciente como el tiempo de efecto máximo, sin incluir los efectos residuales una vez que su duración era mucho mayor, y muchas veces duraba hasta la siguiente aplicación. El intervalo entre las inyecciones se estableció en función de la duración del efecto observado en las inyecciones anteriores. Tanto la dosis como el intervalo entre cada aplicación respetaron las recomendaciones generales para minimizar el riesgo de formación de anticuerpos de BTX en el tratamiento de afecciones neurológicas6-8. Las reglas generales para cada procedimiento fueron: uso de la dosis mínima que lograra la mejor eficacia; evitar las inyecciones de refuerzo; intervalo más largo tolerado y no inferior a 3 meses. La prevalencia del efecto colateral fue informada por cada paciente en una variable de todo o nada que señalara su aparición al menos una vez durante el tratamiento.
RESULTADOS
Se administraron un total de 379 tratamientos con inyecciones en sitios múltiples de BTX a 30 pacientes con PA en un período de 10 años. La edad media de los pacientes al inicio de los síntomas fue de 53,1 años (DE 9,87) y la edad media al inicio del tratamiento fue de 58 años; el 80% eran mujeres. El 22% de los pacientes cumplía los criterios del síndrome de Meige (hiperactividad distónica que afecta no sólo a los músculos perioculares, sino también a los músculos de la parte inferior de la cara, como los periorales, los mandibulares y los platismales9), y el 23% de ellos tenía distonía que afectaba a otras regiones craneales o cervicales, principalmente distonía cervical (66% de estos pacientes). Antes del tratamiento con BTX, el 63% de los pacientes había utilizado medicación oral para la distonía (el 73% utilizaba biperidina, el 63% alguna benzodiacepina, el 21% baclofeno; una minoría de pacientes utilizaba otros fármacos). Sólo el 15% de estos pacientes informó de una buena respuesta con fármacos orales.
El 93% de los pacientes mostró una mejoría significativa con la primera inyección de BTX. La mejora media en la primera aplicación para los que respondieron fue del 69%. La media de respuesta a las inyecciones para los que tomaron medicamentos orales previamente al tratamiento con BTX fue del 74% y para los que no usaron medicamentos del 62%; sin embargo, esta diferencia se analizó mediante la prueba t de Student y resultó no ser significativa (p=0,5272). El tiempo medio de seguimiento fue de 4,95 años, con una media de 12,63 aplicaciones por paciente y 60,93 unidades por aplicación (SD=19,38). La duración media de la mejora fue de 2,64 meses. El beneficio medio comunicado en la última aplicación de todos los pacientes que seguían en seguimiento fue del 71,96%. Cinco pacientes alcanzaron los 10 años de seguimiento, en los que la respuesta media para la última aplicación fue más de un 10% superior a la respuesta a la primera aplicación, pero esta diferencia no se analizó debido al reducido número de pacientes. En general, no hubo una disminución de la respuesta de los pacientes durante el período de seguimiento, como puede verse en la Fig. 2.
Los efectos adversos, en su mayoría menores, se desarrollaron al menos una vez durante el tratamiento en el 53% de los pacientes, el más frecuente fue la ptosis (81%) seguido de la diplopía (12,5%). Seis pacientes (20%) interrumpieron el tratamiento por diversos motivos. De ellos, 3 presentaron resistencia primaria. Dos de ellos tenían apraxia ocular confirmada por eletroneuromiografía. Un paciente tuvo una sola aplicación sin resultado y abandonó el tratamiento. No hubo ningún caso de resistencia secundaria. Una paciente que no respondió adecuadamente a las inyecciones de BTX al principio de su tratamiento fue remitida a una neurectomía y después de este procedimiento presentó una respuesta satisfactoria a las aplicaciones de BTX con una tasa de respuesta media del 60%.
DISCUSIÓN
Los resultados evidenciaron que las inyecciones de BTX ofrecieron una tasa de respuesta muy buena con efectos sostenidos mientras que el uso de medicación oral fue muy insatisfactorio y no interfirió con la respuesta al tratamiento de BTX. En nuestra opinión, se recomienda un ensayo de medicación oral (también sugerido en la literatura10) ya que en los servicios públicos la lista de espera para el tratamiento con BTX suele ser muy larga.
En la literatura algunos autores publicaron resultados similares de tratamientos a largo plazo para diferentes trastornos neurológicos del movimiento11,12, hiperhidrosis13, así como otras enfermedades14. Sobre el blefaroespasmo, hubo algunos casos incluidos en grandes series de tratamiento para diversos trastornos neurológicos y sus resultados se asemejaron a los observados en el presente estudio15. Las preocupaciones sobre el uso a largo plazo de BTX en el músculo pueden refutarse, ya que Borodic16 no mostró ninguna atrofia muscular irreversible en el análisis histológico de los músculos orbiculares de 11 pacientes que habían recibido toxina botulínica durante 3,5 años.
La aparente alta tasa de efectos adversos (53%) puede explicarse en este análisis, ya que los efectos colaterales se puntuaron si se manifestaban al menos una vez. Esto contrasta con otros datos de la literatura17 que consideran la proporción de inyecciones relacionadas con el efecto colateral entre el número total de inyecciones en un periodo corto. Esto tiende a reducir el porcentaje de efectos adversos notificados, ya que pueden evitarse con cambios en el procedimiento, disminuyendo así la tasa de efectos colaterales en futuras inyecciones. No obstante, los efectos colaterales fueron bien tolerados en nuestra serie y no estuvieron relacionados con el abandono del tratamiento. La ptosis está relacionada con la acción de la BTX en el músculo elevador del paladar, mientras que la diplopía es más infrecuente y suele estar relacionada con el efecto de la BTX en el músculo recto lateral18, ya sea por una excesiva difusión de la toxina o por una mala colocación de los puntos de aplicación en el palpebral superior. Ambas pueden evitarse mediante la corrección del lugar de inyección, la disminución de la dosis o la dilución. La ptosis puede evitarse evitando la porción central del párpado y la diplopía colocando la aguja más lateralmente al lugar de la inyección. La apraxia de apertura de ojos, aunque bastante infrecuente, se ha relacionado previamente con la resistencia al BTX19, y en nuestra serie, los pacientes abandonan el tratamiento. Aunque la resistencia secundaria al tratamiento del blefaroespasmo con toxina botulínica ya se ha comunicado en la literatura20, ninguno de nuestros pacientes tuvo esta evolución.
En general, los resultados mostraron que la BTX fue un tratamiento seguro y eficaz para el blefaroespasmo y la mayoría de los efectos secundarios fueron bien tolerados. Los niveles de respuesta en el presente estudio fueron comparables a los alcanzados en la literatura general. En esas series, la mayoría de los pacientes referían un grado de mejoría subjetivo entre el 70% y el 90%20. La interrupción por diversos motivos también fue baja tras 10 años de seguimiento. En nuestra serie, la eficacia se mantuvo tras largos periodos de tratamiento con un alto grado de satisfacción de los pacientes.
Agradecimiento – Por su ayuda en el análisis de los datos de los pacientes agradecemos al Dr. Alexandre Maria Santos del Departamento de Neurología, División de Neurocirugía, Hospital das Clínicas, Facultad de Medicina de la Universidad de São Paulo.
1. Moore P. Aspectos generales y clínicos del tratamiento con toxina botulínica. En Handbook of botulinum toxin treatment. Oxford: Blackwell Science, 1995:28-54.
2. Erbguth FJ. Notas históricas sobre el botulismo, Clostridium botulinum, la toxina botulínica y la idea del uso terapéutico de la toxina. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S2-S6.
3. Misra VP The changed image of botulinum toxin. Br Med J 2002;325:1188.
4. Taller: «Treinamento para aplicação de toxina botulínica em distonias e espasmo hemifacial», ministrado por el Dr. Earl Consky en el Departamento de Neurología de la Escuela Paulista de Medicina, São Paulo: 1991.
5. Barbosa ER, Silva HCA, Haddad MS, Bittar MS. Blefaroespasmo: tratamiento con toxina botulínica. Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo 1996;51:220-223.
6. Zuber M, Sebald M, Bathien N, et al. Botulinum antibodies in dystonic patients treated with type A botulinum toxin: frequency and significance. Neurología 1993;43:1715-1718.
7. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord 2004;19(Supp 8):S92-S100.
8. Jankovic J, Schwartz K. Respuesta e inmunorresistencia a las inyecciones de toxina botulínica. Neurología 1995;45:1743-1746.
9. Tolosa E, Marti MJ. Síndrome de distonía blefaroespasmo-oromandibular (síndrome de Meige): aspectos clínicos. Adv Neurol 1988;49:73-84.
10. Jankovic JJ, Tolosa E. Parkinson’s disease and movement disorders, Fourth Edition, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:331-364.
11. Defazio G, Abbruzzese G, Girlanda P, et al. Tratamiento con toxina botulínica A para el espasmo hemifacial primario: un estudio multicéntrico de 10 años. Arch Neurol 2002;59:418-420.
12. Tan EK, Jankovic J. Botulinum toxin A in patients with oromandibular dystonia: long-term follow-up. Neurología 1999;53:2102-2107.
13. Schnider P, Moraku E, Kittler H, et al. Tratamiento de la hiperhidrosis focal con toxina botulínica tipo A: seguimiento a largo plazo en 61 pacientes. Br J Dermatology 2001;145:289-293.
14. D’Onofrio V, Miletto P, Leandro G, Iaquinto G. Long-term follow-up of achalasia patients treated with botulinum toxin. Dig Liver Dis 2002;34:105-110.
15. Hsiung G-Y, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Sucherowsky O. Eficacia a largo plazo de la toxina botulínica A en el tratamiento de varios trastornos durante un período de 10 años. Mov Disord. 2002;17:1288-1293.
16. Borodic GE, Ferrante R. Effects of repeated botulinum toxin injections on orbicularis oculi muscle. J Clin Neuroophthalmol 1992;12:121-127.
17. Naumann M, Moore AP. Seguridad a largo plazo de la toxina botulínica tipo A. Mov Disord. 2003;18:1080-1081.
18. Dressler D. Botulinum toxin therapy. Nueva York:Thieme, 2000:39-93.
19. Krack P, Marion MH. «Apraxia de la apertura del párpado» una distonía focal del párpado: estudio clínico de 32 pacientes. Mov Disord. 1994;9:610-615.
20. Dressler D. Fracaso completo de la terapia con toxina botulínica secundaria en el blefaroespasmo. J Neurol 2000;247:809-810.