La micosis broncopulmonar alérgica es un endotipo de enfermedad pulmonar alérgica, similar pero más grave que el asma no complicada, causada por una respuesta inmunitaria dominada por Th2 y una inflamación granulocítica broncocéntrica provocada por el crecimiento endobronquial de hongos filamentosos en individuos con defectos de defensa innata del huésped (principalmente personas con asma alérgica grave o fibrosis quística); sin tratamiento, conduce a un daño estructural progresivo . Sin embargo, el alcance de este problema sólo se ha reconocido recientemente.
En el >90% de los casos, Aspergillus fumigatus es el agente fúngico causante; la aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA) se ha reconocido como una entidad clínica distinta desde la década de 1950 . Durante más de 35 años, los ciclos de meses de duración de glucocorticosteroides orales (OGCS) han sido el pilar del tratamiento de la ABPA, sobre la base de los primeros estudios no controlados que demostraron una respuesta clínica, radiográfica e inmunológica casi universal. Sin embargo, nunca se han realizado estudios controlados sobre esta modalidad de tratamiento primario, por lo que la dosis y la duración de los cursos de OGCS se han dejado a la prueba y el error clínicos y a la experiencia acumulada .
Por razones que aún no están claras, la ABPA parece ser más prevalente en el sur de Asia que en muchas otras regiones del mundo; recientemente, los investigadores dirigidos por Ritesh Agarwal del Instituto de Postgrado de Educación e Investigación Médica en Chandigarh, India, que atienden a una cohorte excepcionalmente grande de personas con ABPA, emplearon un régimen de OGCS con dosis más altas y exposiciones más largas que las usadas comúnmente, con la esperanza de alargar la duración de la etapa de remisión de la ABPA . Ahora, Agarwal et al. han completado un ensayo aleatorio, controlado y abierto de dos regímenes de OGCS en la ABPA, como se informa en este número del European Respiratory Journal.
Más allá de los elogios por llevar a cabo uno de los pocos ensayos controlados publicados sobre el tratamiento de la ABPA, varios aspectos de precaución de este ensayo merecen ser comentados. En primer lugar, sólo se estudiaron casos nuevos y sin tratamiento que presentaban ABPA aguda, por lo que la aplicabilidad a la ABPA recidivante o crónica (dependiente de esteroides) no está clara. En segundo lugar, se excluyó el tratamiento concomitante con otros agentes potencialmente activos en la ABPA (más sobre este tema en breve). En tercer lugar, se incluyó la recopilación de datos sobre los efectos adversos de los OGCS, pero su alcance no fue exhaustivo. En cuarto lugar, sólo se estudió la ABPA en asmáticos, por lo que los resultados no pueden aplicarse necesariamente a la fibrosis quística. Por último, los criterios de selección restringen la generalidad del estudio, al igual que la escasa potencia del tamaño de la muestra, motivada tanto por el desgaste de los sujetos del estudio como por la sobreestimación del diseño de la diferencia del efecto del tratamiento entre los dos regímenes de OGCS, que se derivó de dos estudios anteriores sobre la prevalencia de la ABPA dependiente de esteroides que se publicaron con 20 años de diferencia en centros de distintos continentes. No obstante, el principal hallazgo, que la eficacia del régimen de dosis más bajas fue similar a la del régimen de dosis más altas, mientras que los efectos secundarios de los esteroides fueron menores, es importante, en el sentido de que el daño del sobretratamiento de la ABPA puede reducirse basándose en los resultados de este estudio. El régimen de dosis más bajas empleado por Agarwal et al. es muy similar al que se emplea ampliamente en Europa, Norteamérica y otros lugares.
Este estudio plantea la importante cuestión de cómo se van a producir nuevos avances en el tratamiento de la ABPA, dado el gran número de informes de casos y series, pero la escasez de ensayos controlados. En primer lugar, es necesario mejorar la detección de los casos, en particular en los pacientes con asma que a menudo son tratados sin un índice de sospecha adecuado de riesgo de ABPA . Dado que el diagnóstico sigue siendo un proceso complejo, una aproximación diagnóstica más sencilla sigue siendo una necesidad no satisfecha. Recientemente, se ha descubierto que un ensayo de activación de basófilos específico de A. fumigatus es una prueba diagnóstica sólida en la ABPA asociada a la fibrosis quística, pero requiere conocimientos especializados de citometría de flujo y un procesamiento acelerado, así como estudios adicionales sobre su utilidad en la ABPA asmática. Incluso con la mejora de los métodos de diagnóstico, la agrupación de pacientes a través de estudios multicéntricos parece un componente necesario para mejorar la viabilidad, así como la generalización de los ensayos controlados.
Otros enfoques para el tratamiento de la ABPA para complementar o reemplazar la OGCS han sido objeto de creciente interés y escrutinio, pero claramente se necesitan más ensayos controlados. ¿Pueden los GCS intravenosos de alta dosis mensuales reducir aún más la toxicidad de los esteroides y mantener o incluso mejorar la eficacia con respecto a los OGCS convencionales?
¿Y el tratamiento antimicótico? El uso de agentes azólicos antifúngicos orales con alta actividad contra A. fumigatus se ha generalizado en la ABPA y se recomienda como tratamiento de segunda línea tanto en el asma como en la fibrosis quística. Sin embargo, las revisiones han puesto de relieve la debilidad de las pruebas sobre la seguridad y la eficacia de los azoles, con sólo dos ensayos pequeños, a corto plazo, aleatorios, a doble ciego y controlados con placebo en la ABPA asmática, y ninguno en la ABPA por fibrosis quística . ¿Puede considerarse la monoterapia con azoles como una alternativa viable a la OGCS? ¿Durante cuánto tiempo deben utilizarse los azoles? ¿En qué estadio(s) de la ABPA? ¿Es necesario el seguimiento terapéutico de los fármacos? ¿Hasta qué punto son peligrosas las interacciones farmacológicas mediadas por el citocromo P450 3A4, especialmente con ciertos agentes glucocorticosteroides sistémicos e inhalados? ¿Hasta qué punto es ominoso el problema emergente de la resistencia de Aspergillus a los azoles? Afortunadamente, algunas de estas cuestiones se están abordando ahora en los ensayos controlados en curso sobre el tratamiento con azoles de la ABPA realizados por el grupo de Chandigarh. Un ensayo aleatorio y abierto está comparando el OGCS con la monoterapia oral con itraconazol (www.clinicaltrials.gov número de identificador NCT01321827), otro OGCS con el voriconazol oral (NCT 01621321) y un tercero OGCS en monoterapia con la terapia combinada OGCS-itraconazol (NCT0244009). Estos estudios deberían contribuir en gran medida a comprender el papel adecuado de los azoles en la ABPA.
¿Existen posibles enfoques alternativos al tratamiento antifúngico que eviten los efectos sistémicos, la resistencia a los azoles y las interacciones farmacológicas? La anfotericina B inhalada se ha explorado como tratamiento de la ABPA con resultados variables en estudios no controlados . La falta de ensayos controlados también se está abordando en un estudio de Chandigarh que compara el deoxicolato de anfotericina B nebulizado combinado con un GCS inhalado con la monoterapia con GCS inhalado en el mantenimiento de la remisión de la ABPA (NCT01857479); también se está llevando a cabo en Francia un ensayo aleatorio, a ciegas y controlado de anfotericina B liposomal nebulizada en el mantenimiento de la remisión (NCT02273661).
Por último, el éxito de omalizumab (anticuerpo monoclonal anti-IgE) en la mejora del control del asma alérgica moderada-grave ha suscitado un gran interés y un rápido aumento de su uso en la ABPA, generalmente realizado como agente ahorrador de esteroides, con informes prácticamente unánimes sobre la reducción de las necesidades de esteroides y las exacerbaciones en los estudios no controlados publicados . Sin embargo, una reciente revisión Cochrane concluyó acertadamente que el uso de omalizumab no puede recomendarse cómodamente en ausencia de datos de ensayos controlados válidos . Lamentablemente, un intento multicéntrico patrocinado por la industria de realizar un ensayo doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado en la APBA de la fibrosis quística (NCT00787917) finalizó antes de tiempo debido a problemas de inscripción y retención, casi seguramente relacionados con un régimen de dosis absurdamente irreal (600 mg inyectados diariamente durante 6 meses). En realidad, la dosificación de omalizumab en el mundo real en la ABPA puede abordarse utilizando un cálculo de dosis que resulte en un régimen de tratamiento casi convencional . En consecuencia, recientemente se ha publicado un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de omalizumab en asmáticos adultos con ABPA utilizando un diseño cruzado y un régimen de dosis de 750 mg mensuales, validando la literatura no controlada: omalizumab funciona . Se justifica la validación de una eficacia similar en un ensayo controlado de ABPA por fibrosis quística.
Debido a su complejidad de diagnóstico y tratamiento, la ABPA sigue siendo una enfermedad difícil de controlar y conlleva una preocupante toxicidad de los esteroides. Como es habitual en medicina, las aventuras en las alternativas han salpicado durante mucho tiempo la escena, con un previsible sesgo de publicación hacia resultados favorables y débiles estándares de evidencia, por lo que la solidez de los ensayos controlados bien diseñados sigue siendo donde, como dijo Willie Sutton de los bancos, hay que ir para conseguir el dinero.