Biochemická definice subklinické hypotyreózy (SCH) je zvýšení koncentrace tyreoidálního stimulačního hormonu (TSH) nad 95% populačního referenčního rozmezí při normálních hodnotách volného hormonu štítné žlázy. U starších osob bez onemocnění štítné žlázy je však horní 97,5% konfidenční interval TSH 7,5 mIU/l (1). V této věkové skupině lze mírné zvýšení TSH nad referenční rozmezí běžné populace považovat za normální.

Biochemická závažnost SCH je tradičně definována hraniční hodnotou TSH 10,0 mIU/L (2), která charakterizuje mírné a závažné zvýšení pod a nad touto hodnotou. Toto rozlišení má důležité prognostické důsledky, neboť rozsáhlé epidemiologické studie prokázaly významně zvýšené riziko příhod ischemické choroby srdeční (3), úmrtí na ischemickou chorobu srdeční (3) a příhod srdečního selhání (4) upravené podle věku a pohlaví pro hodnoty TSH ≥ 10,0 mIU/L, nikoli však nutně pro mírné zvýšení TSH.

V tomto rychlém doporučení BMJ Bekkering a kol. důrazně nedoporučují používat hormony štítné žlázy u dospělých se SCH, s výjimkou žen, které jsou těhotné nebo se snaží otěhotnět, pacientů se závažnými příznaky, pacientů s hodnotami TSH v séru > 20 mIU/L nebo mladých dospělých (≤ 30 let). Toto doporučení vychází ze systematického přehledu a metaanalýzy údajů z relativně krátkodobých randomizovaných kontrolovaných studií (v trvání 3 až 18 měsíců), které prokázaly nedostatečný přínos léčby pro různé výsledky. Přestože v přehledu nebyla prokázána zvýšená škodlivost léčby, vyjádřil panel pro doporučení obavy ohledně „zátěže celoživotní léčby“ a „nejistoty ohledně potenciální škodlivosti“, pokud jde o léčbu hormony štítné žlázy. Ačkoli to autoři pokynů výslovně neuvádějí jako poškození, progrese do zjevné hypotyreózy (zvýšení TSH > 20 mIU/l nebo nízká hladina volných hormonů štítné žlázy), by u neléčených pacientů představovala riziko. Overtní hypotyreóza je spojena se zvýšeným rizikem symptomů (5) a morbidity.

Shodujeme se na tom, že rutinní léčba mírného zvýšení TSH levotyroxinem u asymptomatických dospělých není indikována. Téma těhotenství nebo zvažování těhotenství přesahuje rámec tohoto přehledu. Nicméně odvozený biochemický práh léčby sérového TSH > 20 mIU/L, který uvádí Bekkering et al. je podstatně vyšší než práh 10 mIU/L doporučený v současných pokynech pro klinickou praxi v oblasti SCH (2,6,7). K doporučené prahové hodnotě TSH pro léčbu SCH levotyroxinem uvedené v tomto pokynu máme následující připomínky:

1)Ve studiích, z nichž vychází tento pokyn, jsou nedostatečně zastoupeni jedinci s TSH ≥ 10 mIU/L
V systematickém přehledu a metaanalýze RCT, z nichž vychází tento pokyn, Feller et. al. (8) uvedli, že „výsledky nemusí být zobecnitelné na osoby se subklinickou hypotyreózou a hladinou tyreotropinu vyšší než 10 mIU/L“, a to vzhledem k malému počtu jedinců se závažným zvýšením TSH zahrnutých do metaanalýzy. Autoři pokynů uvedli rozmezí průměrných hodnot TSH ze zahrnutých studií, ale rozptyl hodnot TSH jednotlivých studií zřejmě nezohlednili. Proto jsme provedli metaanalýzu náhodných efektů průměrných výchozích hodnot TSH ze studií zahrnutých do tohoto přehledu a zjistili jsme, že horní hranice 95% intervalu spolehlivosti je

2)Riziko progrese onemocnění u neléčené SCH není dostatečně řešeno
Riziko progrese onemocnění u neléčené SCH není v pokynech BMJ dostatečně řešeno. Četné dlouhodobé prospektivní observační studie, zahrnující široké spektrum závažnosti SCH, uvádějí, že riziko progrese do zjevné hypotyreózy (definované nízkou hladinou volných tyreoidálních hormonů nebo hodnotou TSH > 20 mIU/l) se významně zvyšuje podle stupně výchozího zvýšení TSH (8-10). Přímý význam pro doporučení BMJ guideline má zpráva Dieze a kol. o 107 jedincích se SCH, kteří byli sledováni každých 6 měsíců a nebyli léčeni hormony štítné žlázy, pokud hodnota TSH nebyla > 20 mIU/L nebo hladina volného hormonu štítné žlázy nebyla nízká (9). Po průměrné době sledování 32 měsíců se zjevná hypotyreóza vyskytla u 66,7 % (24/36) pacientů s hodnotami TSH 10 až 19,9 mIU/L, což bylo podstatně více než 5,6 % (4/71) u pacientů s hodnotami TSH 5 až 9,9 mIU/L (9). Závažnost zvýšení TSH nezávisle a významně předpovídala riziko progrese do zjevné hypotyreózy po úpravě na pohlaví, věk, symptomy, strumu a přítomnost protilátek proti tyreoidální peroxidáze (9). Domníváme se tedy, že je důležité vhodně informovat pacienty o rizicích biochemické progrese onemocnění v závislosti na závažnosti výchozí elevace TSH, aby se usnadnilo plně informované rozhodování o léčbě a usměrnila vhodná intenzita sledování onemocnění.

Závěrem lze říci, že existují významné nejistoty (týkající se nepřímosti důkazů a nerozpoznaných škod), které omezují důvěru v důrazné doporučení nenabízet léčbu hormony štítné žlázy pacientům se subklinickou hypotyreózou s TSH ≥ 10 mIU/L. Tyto nejistoty v důkazech je třeba zohlednit v jazyce a síle doporučení týkajících se této podskupiny, jakož i v dalších příslušných vysvětlujících částech pokynů.

Přestože hlavním tématem tohoto komentáře je zohlednění závažnosti zvýšení TSH při rozhodování o léčbě SCH levotyroxinem, je důležité léčit pacienta, nejen biochemickou abnormalitu (12). Zdravotníci a pacienti tedy musí při rozhodování o léčbě SCH zvážit i další relevantní faktory, jako jsou symptomy, komorbidity, otázky bezpečnosti/proveditelnosti a hodnoty/preference pacientů.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al; Thyroid Studies Collaboration. Subklinická hypotyreóza a riziko ischemické choroby srdeční a úmrtnosti. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinická dysfunkce štítné žlázy a riziko příhod srdečního selhání: analýza dat jednotlivých účastníků ze 6 prospektivních kohort. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Korelují tradiční příznaky hypotyreózy s biochemickým onemocněním? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Clinical Knowledge Summaries (Souhrny klinických znalostí). Subklinická hypotyreóza (netěhotná). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontaneous subclinical hypothyroidism in patients older than 55 years: an analysis of natural course and risk factors for the development of overt thyroid failure. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospektivní studie spontánního průběhu subklinické hypotyreózy: Prognostická hodnota tyreotropinu, tyreoidální rezervy a protilátek proti štítné žláze. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Cappola AR. The natural history of subclinical hypothyroidism in the elderly: the cardiovascular health study (Přirozený průběh subklinické hypotyreózy u starších osob: studie kardiovaskulárního zdraví). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Reference intervals in the diagnosis of thyroid dysfunction: treatating patients not numbers. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.