Den biokemiske definition af subklinisk hypothyroidisme (SCH) er forhøjelse af koncentrationen af skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) over 95 % af befolkningens referenceområde med normale målinger af frit skjoldbruskkirtelhormon. Hos ældre personer uden skjoldbruskkirtelsygdom er det øvre 97,5 % konfidenceinterval for TSH imidlertid 7,5 mIU/L (1). I denne aldersgruppe kan milde TSH-forhøjelser over det generelle befolkningsreferenceinterval betragtes som normale.

Den biokemiske sværhedsgrad af SCH er traditionelt blevet defineret ved TSH-cut-pointet på 10,0 mIU/L (2), som karakteriserer henholdsvis milde og alvorlige forhøjelser under og over denne værdi. Denne skelnen har vigtige prognostiske implikationer, da store epidemiologiske undersøgelser har vist en signifikant øget alders- og kønsjusteret risiko for koronar hjertesygdomshændelser (3), koronar hjertesygdomsmortalitet (3) og hjertesvigtshændelser (4) for TSH-værdier ≥ 10,0 mIU/L, men ikke nødvendigvis for milde TSH-forhøjninger.

I denne BMJ Rapid Recommendation anbefaler Bekkering et al. kraftigt mod brug af skjoldbruskkirtelhormoner hos voksne med SCH, med undtagelse af kvinder, der er gravide eller forsøger at blive gravide, patienter med alvorlige symptomer, patienter med serum TSH-værdier > 20 mIU/L eller unge voksne (≤ 30 år). Denne anbefaling er baseret på en systematisk gennemgang og metaanalyse af data fra relativt kortvarige randomiserede kontrollerede forsøg (3 til 18 måneders varighed), som viste manglende behandlingsfordel for en række forskellige resultater. Selv om der ikke blev påvist øget skadevirkninger af behandlingen i gennemgangen, udtrykte retningslinjepanelet bekymring over “byrden ved livslang behandling” og “usikkerheden om potentielle skadevirkninger” i forbindelse med behandling med skjoldbruskkirtelhormon. Selv om retningslinjens forfattere ikke specifikt rapporterede om en skade, ville progression til åbenlys hypothyreose (TSH-forhøjelse > 20 mIU/L eller lavt niveau af frit skjoldbruskkirtelhormon) være en risiko hos ubehandlede patienter. Overt hypothyroidisme er forbundet med øget risiko for symptomer (5) og morbiditet.

Vi er enige om, at rutinemæssig levothyroxinbehandling af let TSH-forhøjelse hos asymptomatiske voksne ikke er indiceret. Emnet graviditet eller overvejelse af graviditet ligger uden for rammerne af denne gennemgang. Den udledte biokemiske behandlingstærskel for serum-TSH > 20 mIU/L rapporteret af Bekkering et al. er imidlertid væsentligt højere end den tærskel på 10 mIU/L, der anbefales i de nuværende retningslinjer for klinisk praksis for SCH (2,6,7). Vi har følgende kommentarer vedrørende den anbefalede TSH-grænseværdi for levothyroxinbehandling af SCH, der er rapporteret i denne retningslinje:

1)Der er en underrepræsentation af personer med TSH ≥ 10 mIU/L i de forsøg, der ligger til grund for denne retningslinje
I den systematiske gennemgang og metaanalyse af RCT’er, der ligger til grund for denne retningslinje, har Feller et. al. (8) rapporterede, at “resultaterne kan muligvis ikke generaliseres til personer med subklinisk hypothyreose og et thyrotropinniveau på over 10 mIU/L”, på grund af den ringe andel af personer med alvorlige TSH-forhøjelser, der indgik i metaanalysen. Retningslinjens forfattere har rapporteret intervallet for de gennemsnitlige TSH-værdier fra de inkluderede forsøg, men variationen i de enkelte forsøgs TSH-værdier synes ikke at være taget i betragtning. Som sådan har vi udført metaanalyser med tilfældige effekter af gennemsnitlige baseline TSH-værdier fra de forsøg, der er inkluderet i denne gennemgang, og vi har fastslået, at den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet var

2)Risikoen for sygdomsprogression ved ubehandlet SCH er utilstrækkeligt behandlet
Risikoen for sygdomsprogression ved ubehandlet SCH er ikke tilstrækkeligt behandlet i BMJ-vejledningen. Flere langsigtede prospektive observationsundersøgelser, herunder et bredt spektrum af SCH’s sværhedsgrad, har rapporteret, at risikoen for progression til åben hypotyreose (defineret ved lave niveauer af frit skjoldbruskkirtelhormon eller TSH-værdier > 20 mIU/L) stiger betydeligt i forhold til graden af baseline TSH-forhøjelsen (8-10). Af direkte relevans for BMJ-retningslinjens anbefaling rapporterede Diez et al. om 107 personer med SCH, som blev fulgt hver 6. måned og ikke blev behandlet med skjoldbruskkirtelhormon, medmindre TSH-værdien var > 20 mIU/L eller det frie skjoldbruskkirtelhormonniveau var lavt (9). Efter en gennemsnitlig opfølgningsperiode på 32 måneder opstod der åbenlys hypothyreose hos 66,7 % (24/36) af patienterne med TSH-værdier på 10 til 19,9 mIU/L, hvilket var væsentligt højere end andelen på 5,6 % (4/71) hos patienter med TSH-værdier på 5 – 9,9 mIU/L (9). Sværhedsgraden af TSH-forhøjelsen forudsagde uafhængigt og signifikant risikoen for udvikling til åbenlys hypothyreose efter justering for køn, alder, symptomer, struma og tilstedeværelse af skjoldbruskkirtelperoxidaseantistoffer (9). Vi mener således, at det er vigtigt at rådgive patienterne om risikoen for biokemisk sygdomsprogression i overensstemmelse med sværhedsgraden af baseline TSH-forhøjelsen for at lette en fuldt informeret beslutningstagning om behandling og styre den passende intensitet af sygdomsovervågning.

Sammenfattende er der vigtige usikkerheder (relateret til indirekte evidens og uerkendte skader), som begrænser tilliden til en stærk anbefaling mod at tilbyde behandling med skjoldbruskkirtelhormon til patienter med subklinisk hypothyreose med TSH ≥ 10 mIU/L. Det er nødvendigt at tage højde for disse usikkerhedsmomenter i sproget og anbefalingernes styrke i forbindelse med denne undergruppe samt i andre relevante forklarende afsnit i retningslinjen.

Selv om hovedfokus i denne kommentar er overvejelse af sværhedsgraden af TSH-forhøjelsen i forbindelse med beslutningstagning om levothyroxinbehandling af SCH, er det vigtigt at behandle patienten og ikke kun den biokemiske abnormitet (12). Derfor skal sundhedspersonale og patienter overveje andre relevante faktorer såsom symptomer, komorbiditeter, sikkerhed/gennemførlighedsspørgsmål og patienternes værdier/præferencer ved beslutning om behandling af SCH.

1)Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ, et al.; American Thyroid Association Task Force on Thyroid Hormone Replacement. Guidelines for the treatment of hypothyroidism: prepared by the American Thyroid Association task force on thyroid hormone replacement. Thyroid. 2014 Dec;24(12):1670-751. doi:10.1089/thy.2014.0028.
2)Pearce SH, Brabant G, Duntas LH, et al. 2013 ETA guideline: Management of subclinical hypothyroidism. Eur Thyroid J 2013;2:21528. 10.1159/000356507. pmid:24783053.
3)Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinisk hypothyroidisme og risikoen for koronar hjertesygdom og dødelighed. JAMA. 2010 Sep 22;304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama.2010.1361.
4)Gencer B, Collet TH, Virgini V, et al.; Thyroid Studies Collaboration. Subklinisk skjoldbruskkirteldysfunktion og risikoen for hændelser med hjertesvigt: en individuel deltagerdataanalyse fra 6 prospektive kohorter. Circulation. 2012;126(9):1040-9.
5)Canaris GJ, Steiner JF, Ridgway EC. Korrelerer traditionelle symptomer på hypothyroidisme med biokemisk sygdom? J Gen Intern Med. 1997 Sep;12(9):544-50.
6)Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and American Thyroid Association Taskforce on Hypothyroidism in Adults. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract 2012;18:988-1028. 10.4158/EP12280.GL. pmid:23246686.
7)National Institute for Health and Care Excellence. Clinical Knowledge Summaries. Subklinisk hypothyroidisme (ikke gravid). 2018. https://cks. nice.org.uk/hypothyroidism#!scenario:1.
8)Feller M, Snel M, Moutzouri E, et al. Association of thyroid hormone therapy with quality of life and thyroid-related symptoms in patients with subclinical hypothyroidism: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2018;320;320:1349-59. 10.1001/jama.2018.13770. pmid:30285179.
9)Díez JJ, Iglesias P. Spontan subklinisk hypothyreose hos patienter ældre end 55 år: en analyse af naturligt forløb og risikofaktorer for udvikling af åbenlys skjoldbruskkirtelsvigt. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(10):4890-7.
10)Huber G, Staub JJ, Meier C, et al. Prospektiv undersøgelse af det spontane forløb af subklinisk hypothyroidisme: Prognostisk værdi af thyrotropin, skjoldbruskkirtelreserve og skjoldbruskkirtelantistoffer. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(7):3221-6.
11)Somwaru LL, Rariy CM, Arnold AM, Arnold AM, Cappola AR. Den naturlige historie af subklinisk hypothyroidisme hos ældre: cardiovascular health study. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(6):1962-9.
12)Jonklaas J, Razvi S. Referenceintervaller ved diagnosticering af skjoldbruskkirteldysfunktion: behandling af patienter, ikke tal. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):473-483.