Klassifikation af nyrecystiske sygdomme

Der er kendskab til genetik for nogle cystiske sygdomme med både pædiatrisk og voksen debut af sygdommen. Et generelt klassifikationssystem er som følger:

• Pediatrisk debut

  • Autosomal recessiv polycystisk nyresygdom (ARPKD)

    • Større nyrer

    • Kortikale cyster

    • PKHD-genet koder for fibrocystin

  • Nephronofte

    • Små nyrer

    • Corticomedullære cyster

    • NPHP-genet koder for nephrocystin

  • Multicystisk renal dysplasi

    • Variable nyrestørrelser

    • Variable zyster, heterologt væv

    • Ingen specifik genfejl

• Anfald hos voksne

  • Autosomal Dominant Polycystisk Nyresygdom (ADPKD)

    Store nyrer

    • Store cyster overalt

    • PKD1- og PKD2-generne koder for polycystin

  • Medullær svampenyre

    • Normal størrelse på nyrerne

    • Medullær cyster

    • Ingen genfejl identificeret

  • Medullær cystisk sygdom

    • Små nyrer

    • Corticomedullær cyster

    • MCKD-genmutationer

Autosomal recessiv polycystisk nyresygdom (ARPKD)

Denne tilstand nedarves i et autosomalt recessivt mønster, hvilket giver en 25 % risiko for gentagelse for forældre, der får efterfølgende børn. Nyrerne påvirkes bilateralt, således at der in utero typisk er oligohydramnios på grund af dårlig nyrefunktion og manglende evne til at danne betydelige mængder fosterurin. Det mest betydningsfulde resultat af oligohydramnios er pulmonal hypoplasi, således at nyfødte ikke har tilstrækkelig lungekapacitet til at overleve, uanset ethvert forsøg på at behandle nyresvigt.

Grovt set er nyrerne markant forstørrede og har tendens til at fylde retroperitoneum og fortrænge det abdominale indhold. Nyrerne har tendens til at være symmetrisk forstørrede. Cysterne er ret små og ensartede, måske 1 til 2 mm i gennemsnit. Mikroskopisk set er det karakteristiske fund i det senere tredje trimester cystiske forandringer, hvor cysterne er langstrakte og radialt anbragt. De få tilbageværende glomeruli er ikke involveret af cysterne, og det mellemliggende parenkym er ikke forøget. I andet trimester er cysterne måske ikke så veludviklede.

ARPKD skyldes mutationer i PKHD1-genet, der koder for et membran-associeret receptorlignende protein kaldet fibrocystin. Dette protein er involveret i ciliær signalering, der er nødvendig for regulering af proliferation og differentiering af epithelceller i nyrerne og galdevejene. Abnormiteter fører til dilatation af de nyreopsamlende kanaler. I leveren sker der en udvidelse af portalkanalerne fra duktalplademalformation med øget antal dilaterede galdekanaler i ekspanderet fibrøst bindevæv, kaldet kongenital hepatisk fibrose.

I tilfælde af ARPKD, hvor en fibrocystin-genmutation fører til mindre alvorlige defekter, kan der være tilstrækkelig nyrefunktion til at overleve. I disse tilfælde bliver de hepatiske abnormiteter med tiden mere fremtrædende. Der er mere fibrose, og dilatation af galdegangene kan blive tydelig ved billeddiagnostiske undersøgelser. I voksenalderen kan der endda forekomme makroskopiske hepatiske cyster, men på det tidspunkt er fibrosen den mest fremtrædende komponent.

1. Normale føtale nyrer, brutto
2. Normale føtale nyrer, mikroskopisk med lav effekt
3. ARPKD in situ, brutto
4. ARPKD, snitflade, brutto
5. ARPKD in situ, brutto
6. ARPKD, snitflade, brutto
7. ARPKD, lav effekt mikroskopisk
8. Kongential hepatisk fibrose i leveren, høj effekt mikroskopisk

Multicystisk nyredysplasi

Denne tilstand har et sporadisk arveligt mønster. Det er måske den mest almindelige form for arvelig cystisk nyresygdom. Den skyldes unormal differentiering af det metanefriske parenkym under den embryologiske udvikling af nyren. I mange tilfælde kan den dog være unilateral, så den ramte person overlever, fordi én nyre er mere end tilstrækkelig til at opretholde livet. Ved fravær af den ene funktionelle nyre fra fødslen undergår den anden nyre faktisk en kompenserende hyperplasi og kan nå en størrelse svarende til den kombinerede vægt af to nyrer (400 til 500 gm).

Multicystisk nyrelyddysplasi blev betegnet “type II” i Potter-klassifikationen. Der er to hovedundergrupper. Hvis den angrebne nyre er stor, betegnes den som “type IIa”. Hvis den berørte nyre er ret lille, kan den betegnes som “hypodysplasi” eller “type IIb”. Forskellige kombinationer er mulige, således at kun den ene nyre eller en del af den ene nyre kan være påvirket og være enten større eller mindre; begge de berørte nyrer kan være store eller begge kan være små, eller den ene kan være større og den anden lille. Det er ret almindeligt, at der er asymmetri.

Grovt set er cysterne af varierende størrelse, fra 1 mm til 1 cm store, og fyldt med klar væske. Der er få genkendelige glomeruli og tubuli mikroskopisk, og de resterende glomeruli er ikke påvirket af den cystiske forandring. Kendetegnende for nyrelyddysplasi er tilstedeværelsen af “primitive kanaler”, der er beklædt med kubisk til kolumnar epithel og omgivet af et kollagent stroma. Dette øgede stroma kan indeholde små øer af brusk. Leveren vil ikke vise medfødt leverfibrose.

Multicystisk nyrelyddysplasi er ofte det eneste fund, men den kan forekomme i kombination med andre anomalier og være en del af et syndrom (f.eks. Meckel-Gruber-syndromet), i hvilket tilfælde recidivrisikoen vil være defineret af syndromet. Hvis denne sygdom er bilateral, er de problemer, der er forbundet med oligohydramnios, til stede, og den lungemæssige hypoplasi er det hastighedsbegrænsende trin for overlevelsen.

1. Multikystisk nyrelyddysplasi, grov
2. Multikystisk nyrelyddysplasi, grov
3. Multikystisk nyrelyddysplasi, grov
4. Multicystisk nyrelyddysplasi, grov
5. Multicystisk nyrelyddysplasi, mikroskopisk
6. Multicystisk nyrelyddysplasi, mikroskopisk
7. Pulmonal hypoplasi, brutto
8. Pulmonal hypoplasi, mikroskopisk

Autosomal dominerende polycystisk nyresygdom (ADPKD)

Denne tilstand nedarves i et autosomalt dominerende mønster, så recidivrisikoen i berørte familier er 50 %. Det er en af de mest almindelige genetiske sygdomme med en forekomst på 1:400 til 1:1000 personer. Sygdommen manifesterer sig dog sjældent før midaldren. Den kan begynde i midaldrende til ældre voksne at forårsage progressiv nyresvigt, efterhånden som cysterne bliver større og den fungerende nyreparencyma mindre i volumen. Denne form for cystisk sygdom manifesterer sig sjældent prænatalt eller hos børn.

ADPKD er blevet forbundet med defekter i PKD1-genet, der koder for polycystin-1, og PKD2-genet, der koder for polycystin-2. Førstnævnte er mere almindelig. Polycystinerne fungerer i Ca2+-kanaler, og forstyrrelser i den normale intracellulære Ca2+-homeostase kan ligge til grund for cystedannelsen. Der findes mange alleler, hvilket forklarer variationer i debut og sværhedsgrad af ADPKD.

Grovt set resulterer ADPKD i meget store nyrer, måske op til 3 eller 4 kg eller mere. De ramte nyrer er blot en masse af store væskefyldte cyster. Der er ofte blødning ind i cysterne, således at nogle kan være fyldt med grumset brun organiserende blødning. Der kan være mellemliggende normalt nyreparenkym tidligere i sygdomsforløbet eller blot fibrotisk stroma sent i forløbet. Hvis ADPKD manifesterer sig hos fostre og spædbørn, kan cysterne omfatte gomeruli (såkaldte “glomerulære cyster”). Hos voksne er det almindeligt, at hele eller en del af leveren også udviser polycystisk sygdom, og det er i nogle tilfælde muligt, at leveren er mere alvorligt angrebet, således at der opstår leversvigt. Patienter med ADPKD er også tilbøjelige til at få bery aneurismer i hjernearterierne.

1. ADPKD, in situ, retroperitoneum, groft
2. ADPKD, med transplantationsnyre, groft
3. ADPKD, brutto
4. Polycystisk lever med ADPKD-sygdom, brutto
5. Berry aneurisme i cerebralarterie, brutto
6. ADPKD hos foster med glomerulære cyster (to visninger), højstyrkemikroskopisk

Cystisk forandring med obstruktion

Hos foster og nyfødt med urinvejsobstruktion er det muligt, at der kan forekomme cystisk forandring i nyrerne ud over hydroureter, hydronefrose og blærens dilatation. Afhængigt af obstruktionspunktet kan en af eller begge nyrer være involveret. F.eks. vil posterior urethralklapper hos et mandligt foster eller urethralatresi hos et mandligt eller kvindeligt foster forårsage blæreudløbsobstruktion, således at begge nyrer er involveret. Ved blæreudløbsobstruktion vil der være oligohydramnios og forekomst af pulmonal hypoplasi.

Grovt set er denne form for cystisk sygdom måske ikke tydelig. Cysterne er måske ikke mere end 1 mm store. Mikroskopisk dannes cysterne i forbindelse med de mere følsomme udviklende glomeruli i den nefrogene zone, således at cysterne har tendens til at ligge i en kortikal placering. “Kortikale mikrocyster” er således kendetegnende for denne form for cystisk sygdom, som er “type IV” i Potters klassifikation. Der er ingen ledsagende cystiske forandringer i andre organer i forbindelse med denne sygdom. Hvis obstruktionen er ved blæreudløbet, kan der imidlertid opstå oligohydramnios med lungehypoplasi.

1. Medfødt urinvejsobstruktion med hydronefrose, groft
2. Obstruktion med kortikale mikrocyster, mikroskopisk
3. Pulmonal hypoplasi, brutto

Diverse cystiske nyreforandringer hos voksne

Men måske er den mest almindelige cystiske forandring af alle forekomsten af en eller flere “simple nyrecyster” hos voksne. Disse cyster kan være kun få millimeter store, eller de kan blive 10 cm eller mere. De er sjældent talrige nok til, at det normale parenkym, der ligger imellem, ikke kan genkendes, og det er meget usandsynligt, at de er årsag til nyresvigt. Disse cyster er beklædt med et fladtrykt kuboidal epitel og er fyldt med klar væske. Der kan lejlighedsvis forekomme blødning i en større cyste, og den kan fremstå som en masselæsion, der kan være vanskelig at skelne fra et nyrecellecarcinom (som kan undergå nekrose med blødning). Imidlertid er fundet af klare celler i cysten i overensstemmelse med nyrecellekarcinom.

Personer med nyresvigt, som er i langvarig dialyse, kan udvikle cystiske forandringer i nyrerne. Disse cyster kan være talrige, men aldrig så store som ved DPKD, og nyrerne er stadig generelt små, fordi de fleste sygdomme, der fører til nyresvigt, giver små, skrumpede nyrer med nyresygdom i slutstadiet.

Medullær svampenyre (MSK) er en medfødt tilstand, der oftest forekommer sporadisk, uden et defineret arveligt mønster. Den er ofte bilateral, men tilfældig og findes kun på radiologiske billeddiagnostiske undersøgelser, med en incidens på 0,5 til 1 % hos voksne. MSK kan blive symptomatisk hos unge voksne med begyndende tilbagevendende hæmaturi og/eller urinvejsinfektion som følge af dannelse af calculi, som udvikles i 60 % af tilfældene. Nyresvigt er usandsynligt, men kan opstå som følge af alvorlig pyelonefritis.

1. Normal voksen nyre med en enkelt lille simpel nyrecyste, brutto
2. Normal voksen nyre med en stor simpel nyrecyste og flere mindre cyster, brutto
3. Polycystisk forandring med dialyse, brutto
4. Medullær svampennyre, brutto