Was bedeuten sie?

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Was ist ein zellfreies DNA-Screening (cfDNA)?

cfDNA-Screening (auch als nicht-invasives pränatales Testen, NIPT, oder nicht-invasives pränatales Screening, NIPS, bezeichnet) ist ein Screening-Test, der bioinformatische Algorithmen und Next-Generation-Sequenzierung von DNA-Fragmenten im mütterlichen Serum verwendet, um die Wahrscheinlichkeit bestimmter Chromosomenstörungen in einer Schwangerschaft zu bestimmen. Alle Menschen haben ihre eigene zellfreie DNA in ihrem Blutkreislauf. Während der Schwangerschaft gelangt auch zellfreie DNA aus der Plazenta (vor allem Trophoblastenzellen) in den mütterlichen Blutkreislauf und vermischt sich mit der mütterlichen zellfreien DNA. Die DNA der Trophoblastzellen spiegelt in der Regel die chromosomale Zusammensetzung des Fötus wider.

cfDNA untersucht routinemäßig auf Trisomie 21, Trisomie 18 und Trisomie 13. Darüber hinaus ist ein Screening auf das fetale Geschlecht, die Aneuploidie der Geschlechtschromosomen, andere Aneuploidien, Triploidie und spezifische Mikrodeletionsbedingungen möglich. Die Bedingungen, die im cfDNA-Panel enthalten sind, variieren je nach durchführendem Labor. cfDNA kann nicht auf alle Chromosomen oder genetischen Bedingungen testen.

Was bedeutet ein abnormales cfDNA-Ergebnis?

Abnormale Ergebnisse weisen auf ein erhöhtes Risiko für die angegebene Bedingung hin. Ein abnormales Ergebnis ist jedoch nicht diagnostisch, und den Patienten sollte ein Bestätigungstest durch ein diagnostisches Verfahren, wie z. B. eine Fruchtwasseruntersuchung, angeboten werden. Ein abnormales Ergebnis kann auf einen betroffenen Fötus hinweisen, kann aber auch ein falsch positives Ergebnis in einer nicht betroffenen Schwangerschaft, einen begrenzten plazentaren Mosaizismus, einen plazentaren und fetalen Mosaizismus, einen verschwundenen Zwilling, eine nicht erkannte mütterliche Erkrankung oder ein anderes unbekanntes biologisches Ereignis darstellen.

Was ist der Unterschied zwischen einem „Positiv“- oder „Aneuploidie erkannt“-Ergebnis und einem „>99%“-Risikoergebnis?

Die Unterschiede in der Berichterstattung sind laborspezifisch, bedeuten aber alle dasselbe: Es besteht ein erhöhtes Risiko. Diese Ergebnisse stellen Befunde in der cfDNA dar und repräsentieren nicht unbedingt die chromosomale Zusammensetzung des Fötus. Ein Risikowert von >99 % bedeutet nicht, dass eine Wahrscheinlichkeit von mehr als 99 % besteht, dass die Schwangerschaft von einer Krankheit betroffen ist. Ein „Positiv“ oder „Aneuploidie festgestellt“ bedeutet nicht, dass der Fötus definitiv eine Chromosomenstörung hat.

Wie genau ist ein abnormales Ergebnis?

Diese Tests werden gegenüber Patienten und Gesundheitsdienstleistern oft mit einer Genauigkeit von >99 % beworben. Es ist wichtig zu wissen, dass dies eine Statistik auf Bevölkerungsebene ist und für alle untersuchten Frauen gilt. Da die meisten Schwangerschaften nicht beeinträchtigt werden und die meisten Ergebnisse ein „geringes Risiko“ darstellen, ist dieser Test in 99 % der Fälle für alle Frauen korrekt. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Ergebnis mit hohem Risiko auf einen betroffenen Fötus hinweist, liegt jedoch in den meisten Fällen nicht bei 99 %. Um zu ermitteln, wie hoch die Wahrscheinlichkeit ist, dass ein Hochrisikoergebnis ein echtes Positiv ist, muss man den positiven prädiktiven Wert berechnen.

Was ist ein positiver prädiktiver Wert?

Der positive prädiktive Wert (PPV) ist der Anteil der positiven Ergebnisse, bei denen es sich um echte positive Ergebnisse handelt. Mit anderen Worten, der PPV beantwortet die Frage: „Wie groß ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein abnormales cfDNA-Ergebnis bedeutet, dass der Fötus diese Krankheit hat?“ Der PPV hängt nicht nur von der Sensitivität und Spezifität des Tests ab, sondern ist auch in hohem Maße von der Prävalenz der Erkrankung abhängig. Die Daten aus fünf verschiedenen Studien zur Bewertung des PPV des cfDNA-Screenings sind im Folgenden zusammengefasst.

Wie diese Studien zeigen, variiert die PPV je nach Erkrankung, Studienpopulation und Inzidenz einer Erkrankung in dieser Population (das a priori Risiko) sowie der Sensitivität und Spezifität des cfDNA-Screenings. Studien belegen zwar, dass das cfDNA-Screening einen höheren PPV aufweist als herkömmliche Screening-Tests, doch ist es wichtig zu beachten, dass diese PPVs nicht universell auf Patienten angewendet werden können. Der PPV wird bei Patienten höher sein, die aufgrund ihres Alters oder anderer Screening-Ergebnisse eine höhere A-priori-Wahrscheinlichkeit haben; der PPV wird bei Frauen mit einem niedrigeren A-priori-Risiko niedriger sein. Beispielsweise ist der PPV bei sonst gleichen Bedingungen für Frauen im Alter von 40 Jahren höher als im Alter von 20 Jahren, da das a priori-Risiko einer Aneuploidie mit dem mütterlichen Alter steigt.

Wie erkläre ich meiner Patientin diese Ergebnisse?

Sie können diese Ergebnisse ähnlich erklären wie andere Screening-Tests, wobei zu berücksichtigen ist, dass das cfDNA-Screening weniger falsch-positive Ergebnisse liefert als das traditionelle Screening. Ein abnormales Ergebnis gibt zwar Anlass zu großer Besorgnis, liefert aber keine diagnostische Antwort, und zur Bestätigung sind weitere Tests erforderlich. Der Grad der Besorgnis hängt in hohem Maße von der Sensitivität und Spezifität des Screenings und der Prävalenz der Störung ab, die von der spezifischen Erkrankung, dem Alter der Mutter, dem Schwangerschaftsalter, den Ultraschallbefunden und der Familienanamnese beeinflusst werden kann.

So hat beispielsweise eine 44-Jährige, bei der eine erhöhte fetale Nackentransparenz gemessen wurde und die ein abnormales cfDNA-Ergebnis für das Down-Syndrom aufweist, eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit, ein richtig positives Ergebnis zu erhalten (da die Prävalenz und damit der PPV in dieser Population hoch ist). Im Vergleich dazu hat ein 24-Jähriger mit einem normalen Ultraschall und einem abnormalen cfDNA-Ergebnis für Trisomie 13 eine geringere Chance auf ein wahres positives Ergebnis (weil die Prävalenz und damit der PPV in dieser Population niedrig ist). Wie beim traditionellen mütterlichen Serum-Screening zeigen nicht alle abnormalen Ergebnisse den gleichen Grad an Risiko an.

Was ist, wenn auch auffällige Ultraschallbefunde vorliegen?

Auch wenn auffällige Ultraschallbefunde den Verdacht auf eine bestimmte Erkrankung erhöhen können, ist Ultraschall nicht diagnostisch und sollte als weiteres Instrument zur Risikobewertung eingesetzt werden. Invasive Tests sind erforderlich, um die Diagnose endgültig zu bestätigen und die genetische Beratung zur Einschätzung des Rückfallrisikos, der Prognose und des Managements zu unterstützen.

Was sind die nächsten Schritte?

Alle Frauen mit einem abnormalen cfDNA-Ergebnis sollten einen Bestätigungstest mittels CVS oder Fruchtwasseruntersuchung erhalten. Patienten, die sich für eine CVS zur Bestätigung entscheiden, sollten über die Grenzen dieser Technologie aufgeklärt werden, da ein begrenzter Plazenta-Mosaizismus die abnorme cfDNA erklären und mit der CVS nachgewiesen werden kann, insbesondere wenn Aneuploidie-FISH angeordnet wird. Trophoblastzellen sind die Hauptquelle für zellfreie DNA im mütterlichen Blut und werden auch für Aneuploidie-FISH-Tests analysiert. Eingeschränkter Plazenta-Mosaizismus kann ein abnormales cfDNA-Ergebnis und ein abnormales CVS-FISH- und/oder Karyotyp-Ergebnis verursachen. Zellen, die mittels Fruchtwasseruntersuchung analysiert werden, sind in der Regel nicht von begrenztem Plazentamosaizismus betroffen, da sie in erster Linie aus der fetalen Haut und dem Urogenitaltrakt stammen.

Was ist, wenn meine Patientin invasive Tests ablehnt?

Wenn diagnostische Tests abgelehnt werden, sollte das Management der Schwangerschaft von den Ultraschallbefunden und den mütterlichen Indikationen bestimmt werden. Zusätzliche Ultraschalluntersuchungen und ein fetales Echokardiogramm-Screening können in Betracht gezogen werden, wenn die cfDNA-Ergebnisse abnormal sind. Nach der Entbindung ist eine postnatale Beurteilung durch körperliche Untersuchung und/oder Karyotypisierung angezeigt.

Wie finde ich einen genetischen Berater?

Genetische Berater sind Fachleute im Gesundheitswesen, die eine spezielle Ausbildung im cfDNA-Screening und in der psychosozialen Komplexität von Gentests und Screening haben. Sie können Ihnen dabei helfen, Ihrem Patienten die Ergebnisse zu erklären, ihm zu helfen, die genetische Erkrankung zu verstehen und ihm die Entscheidung über weitere Tests zu erleichtern. Einen genetischen Berater können Sie über den Link „Find a Genetic Counselor“ auf der Website nsgc.org finden. Weitere Informationen über einzelne genetische Erkrankungen und nationale Interessenvertretungsorganisationen für diese Erkrankungen finden Sie auch unter www.lettercase.org/prenataltesting/.

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Fact Sheet for Medical Professionals. Ein Produkt der National Society of Genetic Counselors (NSGC) Prenatal Special Interest Group, Juni 2015. Befürwortet vom American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), 10. Juni 2015, und sollte als klinische Anleitung der ACOG verstanden werden.