Unser Körper und der Körper aller lebenden Organismen funktionieren wie Batterien: Wir gewinnen Energie aus Nahrung, Licht oder anderen Quellen und speichern sie. Bei Bedarf wandeln wir die Energie in Adenosintriphosphat-Moleküle (ATP) um, die primären Energieträger, die dann wie wiederaufladbare Batterien etwa 500 Mal pro Tag recycelt werden. Diese Entdeckung verdanken wir dem britischen Wissenschaftler und späteren Nobelpreisträger Peter Mitchell, der in den frühen 1960er Jahren die chemiosmotische Theorie formulierte. Damals lehnten viele Wissenschaftler die Theorie von Mitchell ab. Heute ist es jedoch allgemein anerkannt, dass ATP-Moleküle biologische Energie auf die Mitochondrien, die „Kraftwerke“ der Zellen, übertragen. Diese kleinen Organellen im Zytoplasma führen Stoffwechselprozesse durch, die die Gesundheit von Zellen und Geweben erhalten. Seit Mitchells Entdeckung haben viele Wissenschaftler die Prozesse untersucht, die das Leben in Gang halten. Dennoch bleiben viele Fragen offen. Welche Rolle spielen Mitochondrien zum Beispiel genau im Stoffwechsel des Fettgewebes, und tragen Fettzellen zur Entstehung von Stoffwechselkrankheiten wie Adipositas und Diabetes bei?

Fettgewebe: ein Multitasking-Organ

Das Speichern und Freisetzen von Energie ist nur eine der Aufgaben des hochdynamischen Fettgewebes. Adipozyten, reife Fettzellen, produzieren und sezernieren auch Hormone, die die Energieaufnahme beeinflussen. Außerdem können einige Adipozyten chemische Energie in Wärme umwandeln. Adipozyten sind nicht die einzigen Bestandteile des Fettgewebes, das auch aus Bindegewebe und anderen Zellen wie Präadipozyten, Makrophagen, Fibroblasten, Endothelzellen und Stammzellen besteht. Diese Zellen arbeiten zusammen, um die Integrität der Fettzellen und das hormonelle Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.

Unterschiedliche Arten von Fettgewebe erfüllen unterschiedliche Funktionen. Beim Menschen gibt es drei Arten von Fettdepots, die hauptsächlich unter der Haut und im Bauchraum zu finden sind: weißes, braunes und beiges oder helles Fettgewebe. Weiße Fettzellen sind recht große, kugelförmige Zellen mit wenigen Mitochondrien und einem einzigen Lipidtröpfchen. Sie speichern überschüssige Kalorien in Form von Triglyceriden, die bei Energiemangel verwendet werden können. Weißes Adipozytengewebe hat auch endokrine Funktionen und setzt Hormone wie Leptin, Adiponektin, Fettsäuren und TNF-α frei, die die Nährstoffhomöostase, Nahrungsaufnahme, Entzündungen, kardiovaskuläre Aktivität und Geweberegeneration regulieren (Medina-Gómez, 2016). Die Hauptaufgabe der braunen Fettzellen besteht darin, einen natürlichen Schutz gegen Unterkühlung aufzubauen, indem sie Fettsäuren verbrennen, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten. Bis zum letzten Jahrzehnt gingen Forscher davon aus, dass braunes Fettgewebe nur bei Säuglingen und Kleinkindern aktiv ist und sich später mit zunehmendem Alter in weißes Fettgewebe umwandelt. PET-Scans haben jedoch biologisch aktive braune Fettzellen an verschiedenen Stellen unter der Haut im supraklavikulären Bereich und um Blutgefäße und feste Organe bei Erwachsenen identifiziert (Sacks und Symonds, 2013). Braune Adipozyten sind kleiner als weiße, enthalten viele Mitochondrien und mehrere kleine Lipidtröpfchen. Wissenschaftler erforschen, wie sich beige/braune Adipozyten entwickeln und wie sie mit anderen Fettzellen interagieren. In der Ruhephase ähneln sie weißen Adipozyten, aber bei Kältestimulation erlangen sie einen Phänotyp, der dem von braunen Adipozyten ähnelt, zusammen mit den thermogenen Fähigkeiten dieser Zellen (Sidossis und Kajimura, 2015).

Auch wenn sie spezifische Eigenschaften haben, ergänzen sich die verschiedenen Arten von Fettgewebe in ihren Funktionen. Sie arbeiten in einer fein abgestimmten Kooperation zusammen, um das metabolische Gleichgewicht aufrechtzuerhalten. Doch was passiert, wenn dieses Gleichgewicht instabil wird? Jüngste Studien haben gezeigt, dass, wenn die Schutzfunktion des braunen Fettgewebes gegen Stoffwechselkrankheiten gestört ist, Krankheiten wie Diabetes mellitus Typ 2 und Adipositas die Folge sein können. Außerdem erhöht ein Übermaß an weißem Fettgewebe den Risikofaktor für Herzkrankheiten und Herzinsuffizienz.

Versuch, den Zusammenhang zwischen Adipositas und Insulinresistenz zu ermitteln

„Das Fettgewebe enthält viele Moleküle, die an Prozessen beteiligt sind, die für die Aufrechterhaltung des metabolischen Gleichgewichts notwendig sind. Deshalb spielt es eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Stoffwechselkrankheiten“, erklärt Melissa Olekson, Spezialistin für wissenschaftlichen Support bei PromoCell. Fettleibigkeit stellt heute eine globale Gesundheitsepidemie dar. Sie steht im Zusammenhang mit Krankheiten mit hoher Sterblichkeitsrate wie Diabetes mellitus Typ 2 und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Jedes Jahr nimmt die Fettleibigkeit weiter zu. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass bis 2025 weltweit 18 % der Männer und 21 % der Frauen als fettleibig eingestuft werden, wobei mehr als 300 Millionen Menschen an fettleibigkeitsbedingtem Typ-2-Diabetes leiden werden (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Angesichts dieser alarmierenden Prognose bemühen sich die Forscher, die molekularen Mechanismen, die das Fettgewebe mit Stoffwechselstörungen in Verbindung bringen, besser zu charakterisieren. Adipositas entsteht, wenn die Energieaufnahme den Energieverbrauch übersteigt, und hängt von der Interaktion vieler Faktoren ab, darunter Genetik, Epigenetik, Umwelt und Lebensstil (Schwartz et al., 2017). Dies erklärt, warum die Forscher im Gegensatz zu den meisten endokrinen Erkrankungen immer noch Schwierigkeiten haben, die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen zu verstehen. Trotz jahrzehntelanger Forschung und erheblicher Investitionen gibt es noch immer keine wirksamen Therapien.

Bei „gesunder“ Gewichtszunahme dehnt sich das weiße Fettgewebe aus, indem es die Größe der reifen Fettzellen verändert und pluripotente mesenchymale Stammzellen rekrutiert und differenziert. Bei „ungesunder“ Fettleibigkeit ist das weiße Fettgewebe dysfunktional und kann sich nicht richtig ausdehnen, um die überschüssige Energie zu speichern. Das Fett lagert sich dann in den Geweben der Leber, der Muskeln, des Herzens und anderer viszeraler Organe ab, was zu lokalen Entzündungen führt. Diese so genannte „Lipotoxizität“ kann dann eine Insulinresistenz hervorrufen und das Risiko für Typ-2-Diabetes und kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen (Longo et al., 2019).

Wenn sich Fettgewebe schnell ausdehnt, kann es zu Zelltod, Hypoxie und mechanischem Stress führen. Diese Signale fördern die Infiltration von Makrophagen, die zu einer Entzündungsreaktion führen. Bei der Analyse des Fettgewebes fettleibiger Patienten stellten Forscher fest, dass bis zu 40 % der Zellen Makrophagen sind (Weisberg et al., 2003). Eine chronische Entzündung niedrigen Grades beeinträchtigt die Funktion des Fettgewebes, behindert die Adipogenese und verringert die Insulinempfindlichkeit. Die Aktivierung des Immunsystems in den Organen, die an der Energiehomöostase beteiligt sind, stellt die Verbindung zwischen Fettleibigkeit und Insulinresistenz her.

Immer mehr Hinweise deuten darauf hin, dass Mitochondrien die Entstehung und das Fortschreiten von Adipositas und damit verbundenen Krankheiten beeinflussen. Schäden an der mitochondrialen Atmungskette beeinträchtigen die Adipozytendifferenzierung (Cedikova et al., 2016). Auf der Grundlage dieses Wissens versuchen Wissenschaftler weiterhin, die molekularen Mechanismen, die für die Dysfunktion des Fettgewebes verantwortlich sind, besser zu verstehen. Dies wird es ihnen ermöglichen, gezielte Behandlungen zu entwickeln, damit Patienten nicht länger unter den negativen metabolischen Folgen der Adipositas leiden.

Braune und beige Fettzellen: potenzielle Ziele für die Therapie

Neben den Maßnahmen, die auf die Verbesserung der Gesundheit des Fettgewebes abzielen, sind braunes Fettgewebe und beige Fettzellen vielversprechende therapeutische Ziele für Adipositas. Das braune Fettgewebe ist nämlich von zentraler Bedeutung für die Energie- und Glukosehomöostase. Beige Fettzellen befinden sich zwischen den weißen Fettzellen und können als Reaktion auf äußere Reize wie kalte Temperaturen, Bewegung und Ernährung aktiviert werden. Während dieses „Bräunungs“-Prozesses nehmen die beigen Adipozyten die Eigenschaften des braunen Fettgewebes an und verbrauchen Energie durch Wärmeproduktion. Alternativ könnten diese Reize auch eine Transdifferenzierung weißer Fettzellen in reife braune Fettzellen auslösen. Hormone wie Prostaglandine, natriuretisches Peptid, BMP oder VEGF regulieren braune und beige Fettzellen. Diese Faktoren können den Energieverbrauch erhöhen und die Glukosehomöostase sowie die Insulinempfindlichkeit verbessern. Neue Daten sprechen für die Schaffung einer „metabolischen Senke“ für Glukose und Triglyceride, mit der Adipositas durch Förderung der Entwicklung beiger Adipozyten behandelt werden könnte (Sidossis und Kajimura, 2015). Ein alternativer therapeutischer Ansatz könnte auf der Blockierung von Regulatoren wie TGF-β beruhen, die die Funktion der braunen und beigen Adipozyten bei fettleibigen Patienten behindern. In einigen Studien schützten TGF-β neutralisierende Antikörper Tiere vor Fettleibigkeit und Insulinresistenz (Yadav et al, 2011).

Fettzellen: ein Blick in die Entwicklung von Stoffwechselkrankheiten

Um die molekularen Pfade von Stoffwechselkrankheiten zu charakterisieren und neue Behandlungsmethoden zu ermitteln, werden entsprechende In-vitro-Modelle benötigt. „Präadipozyten sind ein sehr nützliches Zellmodell. Sie ermöglichen nicht nur Einblicke in wichtige menschliche Signalwege, sondern bieten auch eine Plattform, um mögliche Behandlungen in vitro zu testen“, erklärt Olekson. Wissenschaftler können Präadipozyten nutzen, um physiologische und pathologische Mechanismen zu untersuchen, die die Funktion und Differenzierung des Fettgewebes steuern. „Zu den Techniken, die bei diesen Studien eingesetzt werden, gehören die Veränderung der Genexpression und die Analyse von Zellmarkern“, sagt Olekson. „Präadipozyten können auch als Zellmodell für Diabetesstudien oder zur Beobachtung der adipogenen Differenzierung von mesenchymalen Stammzellen verwendet werden. So können Forscher beispielsweise Präadipozyten von Diabetikern mit Präadipozyten von gesunden Spendern vergleichen, um Unterschiede bei intrazellulären Prozessen, der Genexpression und der Freisetzung von Zytokinen festzustellen.

Durch die Untersuchung von Interaktionen zwischen gesunden und Immunzellen gewinnen Wissenschaftler Einblicke in die chronischen Entzündungsprozesse, die dem mit Adipositas assoziierten Typ-2-Diabetes zugrunde liegen. In einer aktuellen Studie haben Kongsuphol und Kollegen Fettgewebe mit Immunzellen in einem mikrofluidischen In-vitro-Modell ko-kultiviert. Da dies die Messung von Zytokinen ermöglicht und Daten über Entzündungsreaktionen und Insulinempfindlichkeit liefert, könnte dieses Modell für das Screening von Diabetesmedikamenten verwendet werden.

Gleich diesen Forschern bemühen sich Wissenschaftler rund um den Globus, die Komplexität unserer „wiederaufladbaren Batterien“ zu verstehen. Auf der Suche nach neuen Methoden zur Bekämpfung von Fettleibigkeit suchen sie nach Erkenntnissen über die extreme Plastizität des Fettgewebes.