13.25.1 Einleitung

Aldehyde sind Verbindungen mit einer endständigen Carbonylgruppe (HC¼O), die entweder ungesättigt sind, d. h. eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen enthalten, oder gesättigt sind. Dieser strukturelle Unterschied ist für die chemische Reaktivität von großer Bedeutung, da ungesättigte Aldehyde um zwei bis drei Größenordnungen reaktiver sind als gesättigte Aldehyde mit einer ähnlichen Kohlenstofflänge. Nichtsdestotrotz sind Aldehyde im Allgemeinen allgegenwärtige Bestandteile der Umwelt, und ihr vermehrtes Vorkommen wird mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen beim Menschen in Verbindung gebracht. Eine große Menge an Aldehyden in der Umwelt ist jedoch nicht immer gleichbedeutend mit Unheil, denn viele bekannte Lebensmittel enthalten eine Vielzahl ungiftiger Aldehyde, die nicht nur den Geschmack von Lebensmitteln (z. B. Anisaldehyd, Benzaldehyd, Zimtaldehyd, Citralaldehyd) und Getränken (z. B. Anisaldehyd) verbessern, sondern mit ziemlicher Sicherheit auch positive systemische Wirkungen beim Menschen entfalten, wie etwa die entzündungshemmende Wirkung von Zimtaldehyd. Diese natürlich gewonnenen Aldehyde stehen jedoch bis zu einem gewissen Grad in „Konkurrenz“ zu den Aldehyden, die beim Kochen/Erhitzen in Lebensmitteln entstehen und von denen einige, zusätzlich zu ihren geruchs- und geschmacksverstärkenden Eigenschaften (z. B. Acrolein, Formaldehyd), der Gesundheit des Verbrauchers sehr wohl schaden könnten. Ebenso wimmelt es in der Atemluft von Aldehyden, die bei der Verbrennung von organischen Stoffen entstehen – z. B. Flugzeug- und Autoabgase, Zigarettenrauch, Rauch von Waldbränden, Kraftwerksemissionen usw. -, was zu einer quantitativen Erhöhung des Gehalts an gesättigten und ungesättigten Aldehyden in der Luft führt, darunter Acrolein, a-Ethylacrolein, Formaldehyd, Crotonaldehyd und viele andere. Einige dieser Aldehyde sind schwer genau zu messen und können ihre chemische Struktur im Laufe der Zeit durch chemische Wechselwirkungen in der Luft (z. B.,

Obwohl Umweltaldehyde von allen Mitgliedern der Bevölkerung eingeatmet werden, kann eine kürzere Liste von Aldehyden durch ihre direkte Verwendung in industriellen Prozessen zu potenziell gefährlichen berufsbedingten Expositionen führen, die mit der Erzeugung/Verwendung dieser Aldehyde in diesen Industrien verbunden sind, wie z. B. bei der Einbalsamierung und Parfümherstellung (z. B. Formaldehyd). Um diese allgegenwärtige „Umwelt-Aldehyd-Belastung“ noch zu verschärfen, kommt es am Arbeitsplatz zu einer Exposition gegenüber Verbindungen, die anschließend im Körper in reaktive Aldehyde umgewandelt werden, die in die nachgeschaltete Organtoxizität der Ausgangsverbindung involviert sind. Dieses Szenario hat zu mehr als einem anschaulichen Beispiel für die potenziell schädlichen Auswirkungen der Aldehydexposition geführt. So entwickeln Fabrikarbeiter in der Kunststoffindustrie, die über mehrere Jahrzehnte hinweg Vinylchlorid ausgesetzt waren, ein hepatisches Hämangiosarkom, einen seltenen Endothelzelltumor, der deutlich häufiger auftritt als bei nicht exponierten Arbeitern. Obwohl der genaue Mechanismus nicht bekannt ist, wird der Metabolit 2-Chloracetaldehyd damit in Verbindung gebracht. In ähnlicher Weise werden die schädlichen Auswirkungen der Exposition gegenüber 1,3-Butadien beim Menschen (und in Versuchsmodellen) auf dessen Umwandlung in Crotonaldehyd, ein ungesättigtes Aldehyd mit vier Kohlenstoffatomen, zurückgeführt. Noch besser dokumentiert sind die toxischen Nebenwirkungen (z. B. Kardiotoxizität, Harnblasentoxizität) des Krebsmedikaments Cyclophosphamid, die größtenteils auf die Bildung des dreikohlenstoffhaltigen ungesättigten Aldehyds Acrolein zurückgeführt werden, und diese Wirkungen werden in Versuchen mit Acrolein allein oder mit dem Acrolein-Vorläufer Allylamin rekapituliert. Erschwerend kommt hinzu, dass viele Aldehyde, die in der Umwelt vorkommen oder durch Umwelteinflüsse entstehen, auch als Nebenprodukte des normalen Stoffwechsels im menschlichen Körper gebildet werden. So wird beispielsweise die Acrolein-Produktion bei oxidativem Stress, Diabetes und Entzündungen erhöht, so dass diese Bedingungen wahrscheinlich die „aldehydinduzierte Aldehydfreisetzung“ fördern, die die Pathogenese unweigerlich verschlimmert.

Ungeachtet der Quelle des Aldehyds oder seiner chemischen Struktur reagiert das Herz-Kreislauf-System (Herz und Blutgefäße) äußerst empfindlich auf die Auswirkungen einer Aldehydbelastung (z. B., Vasodilatation, Vasopressor, Betäubung des Herzmuskels) und ist auch gut gerüstet, um sich durch eine Vielzahl von Stoffwechsel- und Entgiftungsenzymen gegen die aldehydinduzierte Toxizität zu schützen. Tatsächlich schützt die Induktion von Aldehyd-metabolisierenden Enzymen unter Verwendung von Modell-Oxidationsmitteln aus der Nahrung, wie Dithiole-3-thion (D3T), kardiovaskuläre Zellen vor nachfolgenden Oxidationsmittel- und Aldehyd-Belastungen, was die Schutzfunktion dieser Systeme belegt. Gen-Polymorphismen in Aldehyd-metabolisierenden Genen, wie z.B. Glutathion-S-Transferasen (GSTs), stellen Veränderungen in der Aldehyd-metabolisierenden Kapazität und/oder Substratspezifität dar, die den Aldehyd-Stoffwechsel vermindern und somit zu zusätzlicher Aldehyd-induzierter Toxizität in kardiovaskulären Geweben sowie in anderen Organen führen könnten. Diese natürlichen Funktionsverlustexperimente werden in epidemiologischen Studien hervorgehoben, in denen beispielsweise der GSTT1-Null-Genotyp mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei diabetischen Rauchern im Vergleich zu einer angepassten Referenzpopulation mit GSTT1 in Verbindung gebracht wird. Ähnliche Studien mit gentechnisch veränderten Tiermodellen haben die schützende Rolle dieser Enzymsysteme in kardiovaskulären Zellen bei verschiedenen Formen von Aldehydstress zusätzlich untermauert.

Trotz einer Fülle assoziativer Beweise für aldehydinduzierte kardiovaskuläre Wirkungen und Toxizität sind die grundlegenden Mechanismen der Aldehydwirkung nach wie vor schwer zu ergründen, obwohl neuere Studien wichtige endogene Ziele von Aldehyden aufgedeckt haben. So haben neuere Arbeiten die Interaktion von Aldehyden mit der Klasse der nichtselektiven Kalziummembrankanalrezeptoren (TRP), einschließlich TRPA1, einem endogenen Rezeptor für 4-Hydroxy-trans-2-nonenal (HNE) und Acrolein, aufgezeigt. TRPA1 vermittelt sowohl das HNE-induzierte Schmerzempfinden als auch das durch Zigarettenrauch und Acrolein ausgelöste Lungenödem bzw. die Hyperkontraktilität der Atemwege über periphere sensorische C-Fasern, die sich überall im Körper befinden. Darüber hinaus gibt es verallgemeinerte Mechanismen, bei denen eine erhöhte zelluläre Anhäufung von Protein-Aldehyd-Addukten im endoplasmatischen Retikulum (ER) ER-Stress und die komplexe Reaktion auf ungefaltete Proteine (UPR) auslöst, die bei Typ-II-Diabetes und den kardiovaskulären Auswirkungen dieser Erkrankung eine Rolle spielen. Darüber hinaus sind Protein-Aldehyd-Addukte in einer Reihe von Krankheitszuständen erhöht, und spezifische Protein-Acrolein- und Protein-HNE-Addukte sind in den Plaques von Patienten mit Atherosklerose und Alzheimer-Krankheit vorhanden, was eine potenzielle Grundlage für die aldehydinduzierte UPR auch bei diesen Erkrankungen darstellt. Es gibt viele andere Protein- und Nicht-Protein-Ziele, und Aldehyd-induzierte Addukte werden unter einer Vielzahl von oxidativen Bedingungen erhöht. Der Beitrag spezifischer Protein-Aldehyd-Addukte im ER, in Mitochondrien, in der DNA oder in Membrankanälen unter diesen Bedingungen ist nicht klar, wird aber im Mittelpunkt zukünftiger Studien stehen, da die Aufklärung der zugrunde liegenden „Ursache-Wirkungs-Beziehung“ zwischen Aldehydbelastung, Protein-Aldehyd-Addukten und kardiovaskulärer Toxizität neue therapeutische Ziele liefern wird, die einige der unerwünschten Auswirkungen der Aldehydbelastung verbessern könnten.