Sind Sie sich der Diagnose sicher?

Worauf Sie bei der Anamnese achten sollten

Die Patienten weisen in der Regel seit den ersten Lebensmonaten neurologische Beeinträchtigungen, d. h. Ataxie, auf. Eine trunkale Ataxie (Rumpfschwingungen) kann sich im 5. bis 6. Lebensmonat zeigen, während eine Gangataxie auftritt, wenn das betroffene Kind zu laufen beginnt, mit häufigen Stürzen. Eine okulomotorische Apraxie (langsame oder fehlende willkürliche Augenbewegungen) ist ab dem zweiten Lebensjahr zu beobachten. Die Neurodegeneration ist fortschreitend und führt dazu, dass die Patienten im zweiten Lebensjahrzehnt auf den Rollstuhl angewiesen sind (Abbildung 1).

Abbildung 1.

Viele Patienten (etwa 70 %) leiden unter wiederkehrenden sinopulmonalen Infektionen, die bei den meisten von ihnen im Teenageralter zum Tod führen. Die zweite Todesursache ist das Auftreten von T-Zell-Leukämie oder Lymphomen oder, seltener, von soliden Tumoren. Die dramatische Strahlenüberempfindlichkeit, die mit dieser Krankheit einhergeht, erschwert antitumorale Behandlungen, so dass im Allgemeinen abgeschwächte Protokolle verwendet werden.

Charakteristische Befunde bei der körperlichen Untersuchung

Das zweite Kennzeichen der Krankheit ist das Vorhandensein von okulokutanen Teleangiektasien (Abbildung 2), die bei mehr als 90 % der Patienten vorhanden sind. Kutan werden häufig Café-au-lait-Flecken, Granulome, hypo- und hyperpigmentierte Bereiche sowie früh ergraute Haare beobachtet. Ein progeroider Aspekt ist für viele Patienten charakteristisch.

Erwartete Ergebnisse diagnostischer Untersuchungen

Die Diagnose wird durch hohe Spiegel von Alfafetoprotein im Serum und eine erhöhte Rate von Chromosomenbrüchen, sowohl spontan als auch durch Gammastrahlung und radiomimetische Medikamente induziert, sowie durch das Fehlen von ATM-Protein (wie durch Western Blot-Analyse gezeigt) unterstützt. Die Kernspintomographie (NMR) zeigt eine unspezifische Atrophie des Kleinhirns, die den Vermis und/oder die Hemisphären betrifft, und die Vergrößerung des vierten Ventrikels.

Diagnosebestätigung

Die Bestätigung der Diagnose ist bei Patienten mit einem milderen Phänotyp manchmal schwierig; die Differentialdiagnose im Vergleich zu AT-LD (Ataxia Telangiectasia-like disorder), AOA1 und AOA2 (Ataxien mit okulomotorischer Apraxie Typ 1 und 2 (AOA1, AOA2) erfolgt in erster Linie im Labor auf der Grundlage eines mehrfachen Western Blots mit den spezifischen Antikörpern. Die molekulare Analyse des ATM-Gens, die mittels denaturierender Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (DHPLC), direkter Sequenzierung und/oder Multiplex Ligation-dependent Probe Assay (MLPA) durchgeführt wird, liefert die endgültige Bestätigung der Diagnose.

Wer hat ein Risiko, diese Krankheit zu entwickeln?

Ataxia Telangiectasia wird autosomal rezessiv vererbt, was bedeutet, dass zwei gesunde Eltern, die beide Träger einer ATM-Mutation sind, bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von 25 % haben, ein betroffenes Kind zu gebären. Wie bei anderen autosomal rezessiven Krankheiten ist Blutsverwandtschaft ein Risikofaktor. Ataxia Telangiectasia ist weltweit verbreitet.

Was ist die Ursache der Krankheit?

Etiologie

Ataxia telangiectasia wird durch biallelische Mutationen im ATM-Gen verursacht

Pathophysiologie

Das ATM-Gen steuert den Zellzyklus und die zelluläre Reaktion auf oxidativen Stress und auf DNA-Doppelstrangbrüche, die toxischsten Läsionen der DNA. Das Fehlen des ATM-Proteins führt zu einer Dysregulation des Zellzyklus, keiner Reparatur von DNA-Läsionen und einer erhöhten Rate an Chromosomenschäden.

Systemische Implikationen und Komplikationen

Ataxia Telangiectasia ist eine multisystemische Erkrankung mit neurologischen, immunologischen und endokrinen Merkmalen. Die auffälligste Komplikation ist das Wiederauftreten von sinopulmonalen Infektionen aufgrund von Immunschwäche und/oder Schluckstörungen, die zu Aspiration führen (ab ingestis pneumoni). Regelmäßige Infusionen von Immunglobulinen und ständige physiotherapeutische Unterstützung können die Folgen dieser Defekte verzögern.

Behandlungsmöglichkeiten

Die Vorbeugung der primären Manifestationen der Krankheit ist bisher erfolglos geblieben. In den vergangenen Jahren wurden symptomatische Therapien mit minimaler oder gar keiner Wirkung versucht. In letzter Zeit hat sich gezeigt, dass nur wenige Patienten auf eine Kortikosteroidtherapie ansprechen. Derzeit laufen Therapieversuche mit Beta- und Dexa-Methason, um die Zahl der behandelten Patienten zu erhöhen und die optimale Dosierung zu finden, mit der die Nebenwirkungen einer längeren Kortikosteroidverabreichung verringert werden können.

Optimaler therapeutischer Ansatz für diese Krankheit

Die Patienten müssen sich ständig einer Physiotherapie unterziehen, insbesondere zur Linderung von Atemproblemen. Auch eine Hyppotherapie ist sinnvoll, vor allem um die ataktische Haltung zu verbessern. Bei Patienten mit der klassischen, schweren Form der Krankheit ist im Alter von 10-12 Jahren ein Rollstuhl erforderlich.

Patientenmanagement

Die Nachsorge der Patienten ist sowohl bei neurologischen als auch immunologischen Problemen obligatorisch. Da es jedoch keine wirksame Therapie gibt, ist die fortschreitende Kachexie nicht aufzuhalten. Liegt eine bösartige Erkrankung vor, müssen abgeschwächte Therapieprotokolle verwendet werden.

Ungewöhnliche klinische Szenarien, die bei der Behandlung der Patienten zu berücksichtigen sind

In den letzten Jahren hat die Zahl der Patienten, bei denen die Diagnose im Erwachsenenalter gestellt wird, aufgrund der Verfeinerung der diagnostischen Instrumente zugenommen. Bei diesen Patienten treten die neurologischen Symptome erst spät (mindestens nach der Pubertät) auf und beginnen in der Regel mit einer periferischen Beteiligung (Hypotonie, Tremor, Chorea).

Die Ataxie wird erst Jahre nach ihrem Auftreten deutlich und kann jahrelang mild bleiben, was ein ganz normales Leben und auch die Reproduktion ermöglicht. In Anbetracht des milden Phänotyps ist eine Bestimmung des Alfafetoproteins im Serum unserer Meinung nach bei allen erwachsenen Patienten mit idiopathischer Ataxie und negativen molekularen Ergebnissen in Bezug auf die anderen Formen der Ataxie bei Erwachsenen obligatorisch.

Bei den klassischen Patienten hat die Verbesserung der Lebensqualität in den letzten zwei Jahrzehnten zu einer Verlängerung der Lebensspanne geführt; infolgedessen nimmt die Zahl der AT-Patienten, die an Tumoren leiden, zu, und solide Tumore (Meningeome, Brust- und Magenkarzinome usw.) werden häufig beschrieben. Onkologen müssen bei der Behandlung dieser Patienten vorsichtig sein und abgeschwächte Protokolle verwenden sowie die Anzahl der radiologischen Analysen reduzieren.

Was ist die Evidenz?

Broccoletti, T, Del Giudice, E, Cirillo, E, Giardino, G, Ginocchio, VM, Bruscoli, S. „Efficacy of very-low-dose betamethasone on neurological symptoms in ataxia-telangiectasia“. Eur J Neurol. 2010 sep 14. (Ziel dieser Studie war es, die minimale therapeutisch wirksame Dosierung von Betamethason auf die neurologischen Symptome von AT bei sechs ansprechbaren Patienten mit AT zu untersuchen. Die Autoren fanden heraus, dass Betamethason bei A-T in einer minimalen Dosierung wirksam ist, und erbrachten den Nachweis der Klasse IIIA, dass Betamethason in einer sehr niedrigen Dosierung bei der Verbesserung der neurologischen Symptome von Patienten mit Ataxia telangiectasia wirksam ist.)

Buoni, S, Zannolli, R, Sorrentino, L, Fois, A. „Betamethasone and improvement of neurological signs in ataxia-telangiectasia patients“. Arch Neurol. vol. 63. 2006. pp. 1479-82. (Dies ist der erste Bericht über die Kontrolle der Symptome des zentralen Nervensystems bei Patienten mit Ataxie-Telangiektasie. Er beschreibt die Wirksamkeit einer Kortikosteroidtherapie auf die Symptome des zentralen Nervensystems eines Kindes mit Ataxie-Telangiektasie, bei dem sich die neurologischen Symptome verbesserten, als es gelegentlich Betamethason zur Behandlung asthmatischer Bronchitisanfälle erhielt.)

Chun, HH, Gatti, RA. „Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype“. DNA Repair. vol. 3. 2004. pp. 1187-96. (Dieser Übersichtsartikel beschreibt Elemente der Ataxie-Telangiektasie, fasst Laborbefunde zusammen und definiert Merkmale, die sie von anderen autosomal rezessiven Kleinhirnataxien (ARCAs) wie Friedreich-Ataxie, Mre11-Mangel (AT-ähnliche Krankheit) und den okulomotorischen Apraxien 1 (Aprataxin-Mangel) und 2 (Senataxin-Mangel) durch molekulare Tests unterscheiden.)

Drolet, BA, Drolet, B, Zvulunov, A, Jacobsen, R, Troy, J, Esterly, NB. „Cutaneous granulomas as a presenting sign in ataxia-telangiectasia“. Dermatology. vol. 194. 1997. pp. 273-5. (Telangiektasie ist der klassische Hautbefund bei Ataxie-Telangiektasie (AT) und ist oft der körperliche Befund, der die Diagnose nahelegt. Die Autoren berichten über einen Patienten, bei dem nicht-infektiöse kutane Granulome das kutane Merkmal der AT waren, und erörtern Immunschwächesyndrome, die mit ähnlichen kutanen Granulomen einhergehen.)

Lavin, MF, Shiloh, Y. „The genetic defect in ataxia-telangiectasia“. Ann Rev Immunol. vol. 15. 1997. pp. 177-202. Dieser Artikel ist ein detaillierter Überblick über den genetischen Defekt bei Ataxia telangiectasia und seine Rolle bei der chromosomalen Instabilität und der Strahlenempfindlichkeit, die für diese Krankheit so charakteristisch sind, wobei die Erkenntnisse über die Natur des Defekts hervorgehoben werden, die durch die kürzliche Identifizierung des verantwortlichen Gens, ATM, durch Positionsklonierung, gewonnen wurden.)

Leuzzi, V., Elli, R., Antonelli, A., Chessa, L., Cardona, F., Marcucci, L., Petrinelli, P. „Neurological and cytogenetic studies in early-onset ataxia-telangiectasia patients“. Eur J Pediatr. Vol. 152. 1993. pp. 609-12. (Die klinische Diagnose von AT ist vor dem Alter von 4 Jahren schwierig. Die Autoren berichten über klinische und zytogenetische Daten von drei Patienten mit früh einsetzender, früh diagnostizierter AT im Alter von 12, 18 bzw. 22 Monaten.)

Lewis, RF, Lederman, HM, Crawford, TO. „Ocular motor abnormalities in Ataxia Telangiectasia“. Ann Neurol. vol. 46. 1999. pp. 287-95. (Obwohl abnormale Augenbewegungen ein auffälliges Merkmal der Ataxia telangiectasia sind, wurde über die Merkmale der okulomotorischen Funktionsstörung nur in kleinen Gruppen von Patienten berichtet. Die Autoren untersuchten die Augenbewegungen von 56 Patienten mit Ataxia telangiectasia und erhielten elektrookulographische Aufzeichnungen der Augenbewegungen von 33 Personen.)

Louis-Bar, D. „Sur un syndrome progressif comprenant des télangiectasies capillaires cutanées et conjonctivales symmetriques naevoides et de troubles crerebellaux“. Confin Neurol (Basel). vol. 4. 1941. pp. 432-42. (Die erste Beschreibung von Patienten mit AT wurde von Syllaba und Henner im Jahr 1926 veröffentlicht. Sie berichteten über drei jugendliche tschechische Geschwister mit fortschreitender Choreoathetose und auffälligen okulären Teleangiektasien, die an einer Variante der familiären Doppelathetose nach Ramsay Hunt litten. 1941 wurde eine zweite klinische Beschreibung von Louis-Bar veröffentlicht, die einen 9-jährigen belgischen Jungen mit progressiver zerebellärer Ataxie und ausgedehnten Teleangiektasien auf der Haut in Form von nävoidfarbenen Flecken betraf. Der Autor identifizierte das Syndrom als eine bisher unbeschriebene Entität, die zu den Phakomatosen gehört, entweder eine Variante des Sturge-Weber-Syndroms oder eine separate neue Entität.)

Savitsky, K, Bar-Shira, A, Gilad, S, Rotman, G, Ziv, Y, Vanagaite, L. „A single Ataxia Telangiectasia gene with a product similar to PI-3 kinase“. Science. vol. 268. 1995. pp. 1749-53. (Das ATM-Gen, das bei der autosomal rezessiven Erkrankung Ataxia telangiectasia mutiert ist, wurde durch Positionsklonierung auf dem Chromosom 11q22-23 identifiziert. Die Entdeckung von ATM trug zum besseren Verständnis von AT und verwandten Syndromen bei und könnte die Identifizierung von AT-Heterozygoten ermöglichen, die ein erhöhtes Krebsrisiko haben.)