Allergische bronchopulmonale Mykosen sind ein Endotyp der allergischen Lungenerkrankung, ähnlich, aber schwerer als unkompliziertes Asthma, verursacht durch eine Th2-dominierte Immunreaktion und eine bronchozentrische granulozytäre Entzündung, die durch endobronchiales Wachstum filamentöser Pilze bei Personen mit angeborenen Wirtsabwehrdefekten (vor allem Menschen mit schwerem allergischem Asthma oder zystischer Fibrose) ausgelöst wird; unbehandelt führt sie zu fortschreitenden strukturellen Schäden . Das Ausmaß dieses Problems wurde jedoch erst vor kurzem erkannt.

In >90% der Fälle ist Aspergillus fumigatus der verursachende Pilz; die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ist seit den 1950er Jahren als eigenständige klinische Entität anerkannt. Seit mehr als 35 Jahren ist die monatelange Gabe von oralen Glukokortikosteroiden (OGCS) die Hauptstütze der ABPA-Behandlung, basierend auf frühen unkontrollierten Studien, die ein nahezu universelles klinisches, radiologisches und immunologisches Ansprechen zeigten. Allerdings wurden zu dieser primären Behandlungsmethode nie kontrollierte Studien durchgeführt, so dass Dosis und Dauer der OGCS-Behandlung dem klinischen Versuch und Irrtum und der gesammelten Erfahrung überlassen wurden.

Aus nach wie vor unklaren Gründen scheint ABPA in Südasien weiter verbreitet zu sein als in vielen anderen Regionen der Welt; vor kurzem haben Forscher um Ritesh Agarwal vom Postgraduate Institute of Medicine Education and Research in Chandigarh, Indien, die eine einzigartig große Kohorte von Menschen mit ABPA betreuen, ein OGCS-Regime mit höheren Dosen und längerer Exposition als die üblicherweise verwendeten eingesetzt, in der Hoffnung, die Dauer der Remissionsphase von ABPA zu verlängern. Jetzt haben Agarwal et al. eine randomisierte, kontrollierte, offene Studie mit zwei OGCS-Regimen bei ABPA abgeschlossen, über die in dieser Ausgabe des European Respiratory Journal berichtet wird.

Neben dem Lob für die Durchführung einer der wenigen kontrollierten Studien, die zur ABPA-Behandlung veröffentlicht wurden, verdienen auch einige warnende Aspekte dieser Studie einen Kommentar. Erstens wurden nur neue, nicht behandlungsbedürftige Fälle mit akuter ABPA untersucht, so dass die Anwendbarkeit auf rezidivierende oder chronische (steroidabhängige) ABPA unklar ist. Zweitens wurde die gleichzeitige Behandlung mit anderen Wirkstoffen, die potenziell bei ABPA wirksam sind, ausgeschlossen (mehr zu diesem Thema in Kürze). Drittens wurde die Erhebung von Daten über unerwünschte Wirkungen von OGCS einbezogen, jedoch nicht umfassend. Viertens wurde nur ABPA bei Asthmatikern untersucht, so dass die Ergebnisse nicht unbedingt auf Mukoviszidose übertragbar sind. Schließlich schränken die Auswahlkriterien die allgemeine Verallgemeinerbarkeit der Studie ein, ebenso wie die zu geringe Stichprobengröße, die sowohl auf die Abwanderung von Studienteilnehmern als auch auf die Überschätzung des Unterschieds zwischen den Behandlungseffekten der beiden OGCS-Regime zurückzuführen ist, die aus zwei früheren Studien über die Prävalenz der steroidabhängigen ABPA abgeleitet wurde, die im Abstand von 20 Jahren in Zentren auf verschiedenen Kontinenten veröffentlicht wurden. Dennoch ist das Hauptergebnis, dass die Wirksamkeit des niedrigeren Dosisregimes mit der des höheren Dosisregimes vergleichbar war, während die Steroidnebenwirkungen geringer ausfielen, insofern wichtig, als dass die Schäden einer Überbehandlung der ABPA auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Studie verringert werden können. Das von Agarwal et al. angewandte niedrigere Dosisregime ist dem in Europa, Nordamerika und anderswo weit verbreiteten sehr ähnlich.

Diese Studie wirft die wichtige Frage auf, wie weitere Fortschritte bei der Behandlung von ABPA erzielt werden können, da es zwar eine große Zahl von Fallberichten und Serien, aber nur wenige kontrollierte Studien gibt. Erstens ist eine bessere Erfassung der Fälle erforderlich, insbesondere bei Asthmapatienten, die oft ohne einen angemessenen Verdachtsindex für das ABPA-Risiko behandelt werden. Da die Diagnose nach wie vor ein komplexer Prozess ist, besteht nach wie vor ein ungedeckter Bedarf an einem einfacheren diagnostischen Ansatz. Kürzlich hat sich ein A. fumigatus-spezifischer Basophilen-Aktivierungstest als robuster diagnostischer Test bei ABPA in Verbindung mit zystischer Fibrose erwiesen, aber er erfordert spezielle Fachkenntnisse in der Durchflusszytometrie und eine beschleunigte Verarbeitung sowie weitere Untersuchungen zum Nutzen bei asthmatischer ABPA . Selbst bei verbesserten Diagnosemethoden scheint die Zusammenführung von Patienten in multizentrischen Studien eine notwendige Komponente zu sein, um die Durchführbarkeit und die Verallgemeinerbarkeit kontrollierter Studien zu verbessern.

Andere Ansätze zur ABPA-Behandlung, die OGCS ergänzen oder ersetzen können, sind Gegenstand zunehmenden Interesses und eingehender Prüfung, doch sind eindeutig mehr kontrollierte Studien erforderlich. Kann eine monatliche hochdosierte intravenöse „Puls“-GCS die Steroidtoxizität weiter verringern und gleichzeitig die Wirksamkeit gegenüber der herkömmlichen OGCS beibehalten oder sogar verbessern?

Wie steht es mit der antimykotischen Therapie? Die Verwendung von oralen antimykotischen Azol-Wirkstoffen mit hoher Aktivität gegen A. fumigatus ist bei ABPA weit verbreitet und wird sowohl bei Asthma als auch bei Mukoviszidose als Zweitlinienbehandlung empfohlen. In Übersichten wurde jedoch betont, dass die Beweise für die Sicherheit und Wirksamkeit von Azolen schwach sind. Es gibt nur zwei kleine, kurzfristige, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien bei asthmatischer ABPA und keine einzige bei zystischer Fibrose ABPA . Kann eine Azol-Monotherapie als brauchbare Alternative zur OGCS betrachtet werden? Wie lange sollten Azole eingesetzt werden? In welchen Stadien der ABPA? Ist eine therapeutische Arzneimittelüberwachung erforderlich? Wie gefährlich sind Cytochrom P450 3A4-vermittelte Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln, insbesondere mit bestimmten systemischen und inhalativen Glukokortikosteroidwirkstoffen? Wie bedrohlich ist das sich abzeichnende Problem der Resistenz von Aspergillus-Azolen? Glücklicherweise werden einige dieser Fragen jetzt in laufenden kontrollierten Studien der Chandigarh-Gruppe zur Behandlung der ABPA mit Azolen untersucht. In einer randomisierten, offenen Studie wird OGCS mit einer oralen Itraconazol-Monotherapie verglichen (www.clinicaltrials.gov Identifikationsnummer NCT01321827), in einer anderen OGCS mit oralem Voriconazol (NCT 01621321) und in einer dritten OGCS-Monotherapie mit einer OGCS-Itraconazol-Kombinationstherapie (NCT0244009). Diese Studien dürften wesentlich zum Verständnis der richtigen Rolle von Azolen bei ABPA beitragen.

Gibt es potenzielle alternative Ansätze für die antimykotische Behandlung, die systemische Wirkungen, Azolresistenz und Wechselwirkungen zwischen Medikamenten vermeiden? Inhalatives Amphotericin B wurde als ABPA-Behandlung mit unterschiedlichen Ergebnissen in unkontrollierten Studien erforscht. Der Mangel an kontrollierten Studien wird auch in einer Studie in Chandigarh angegangen, in der vernebeltes Amphotericin B-Desoxycholat in Kombination mit einem inhalativen GCS mit einer inhalativen GCS-Monotherapie zur Aufrechterhaltung der ABPA-Remission verglichen wird (NCT01857479); eine randomisierte, einfach verblindete, kontrollierte Studie mit vernebeltem liposomalem Amphotericin B zur Aufrechterhaltung der Remission wird auch in Frankreich durchgeführt (NCT02273661).

Schließlich hat der Erfolg von Omalizumab (monoklonaler Anti-IgE-Antikörper) bei der Verbesserung der Kontrolle von mittelschwerem allergischem Asthma zu großem Interesse und einer rasch zunehmenden Anwendung bei ABPA geführt, die in der Regel als steroidsparendes Mittel durchgeführt wird, wobei in veröffentlichten unkontrollierten Studien praktisch einstimmig über einen geringeren Steroidbedarf und weniger Exazerbationen berichtet wird. Ein kürzlich veröffentlichter Cochrane-Review kam jedoch zu Recht zu dem Schluss, dass der Einsatz von Omalizumab in Ermangelung valider kontrollierter Studiendaten nicht ohne weiteres empfohlen werden kann. Leider wurde ein von der Industrie gesponserter, multizentrischer Versuch einer doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studie bei Mukoviszidose (APBA) (NCT00787917) aufgrund von Problemen bei der Aufnahme in die Studie und der Beibehaltung der Studie vorzeitig abgebrochen, was mit ziemlicher Sicherheit mit einem absurd unrealistischen Dosierungsschema zusammenhing (600 mg täglich über einen Zeitraum von sechs Monaten injiziert). Die reale Omalizumab-Dosierung bei ABPA kann mit einer Dosisberechnung angegangen werden, die zu einem nahezu konventionellen Behandlungsregime führt. Dementsprechend wurde vor kurzem eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Omalizumab-Studie bei erwachsenen Asthmatikern mit ABPA veröffentlicht, bei der ein Cross-over-Design und ein Dosierungsschema von 750 mg monatlich angewandt wurde, was die unkontrollierte Literatur bestätigt: Omalizumab wirkt. Die Validierung einer ähnlichen Wirksamkeit in einer kontrollierten ABPA-Studie bei Mukoviszidose ist gerechtfertigt.

Aufgrund der Komplexität von Diagnose und Behandlung ist die ABPA nach wie vor eine schwer zu kontrollierende Krankheit, die mit einer beunruhigenden Steroidtoxizität einhergeht. Wie in der Medizin üblich, gibt es seit langem abenteuerliche Alternativen, mit einer zu erwartenden Publikationsverzerrung zugunsten günstiger Ergebnisse und schwachen Beweisstandards, so dass die Solidität gut konzipierter kontrollierter Studien immer noch der Ort ist, an den man gehen muss, um Geld zu bekommen, wie Willie Sutton über Banken sagte.