Debatte zwischen Experten reicht von Behandlungsmöglichkeiten im Frühstadium bis zur aktuellen Rolle der Chemotherapie

von Alice Goodman
März 10, 2020

Mit der Verfügbarkeit einer Reihe wirksamer zielgerichteter Wirkstoffe für die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) stellt sich die Frage, ob die Chemotherapie noch eine Rolle bei der Behandlung dieser bösartigen Erkrankung spielt. Auf der Jahrestagung 2019 der American Society of Hematology (ASH) & Exposition diskutierten die CLL-Experten Susan M. O’Brien, MD, und Stephan Stilgenbauer, MD, dieses Thema – sowie verschiedene andere Schlüsselfragen bei der Behandlung von Patienten mit dieser Art von Leukämie – in einer Point-of-Contrapoint-Sitzung mit dem Titel „Is Chemotherapy for CLL on Life Support“. Im Großen und Ganzen waren sich beide Experten einig, aber einige Unterschiede in der Herangehensweise spiegeln möglicherweise die US-amerikanische gegenüber der europäischen/deutschen Perspektive wider.

Dr. O’Brien ist stellvertretender Direktor für klinische Wissenschaft, Chao Family Comprehensive Cancer Center UCI, Orange, Kalifornien. Dr. Stilgenbauer ist Professor an der Universität Ulm und der Universität des Saarlandes, Deutschland.

Asymptomatische Erkrankung

Ist ein Test bei asymptomatischer CLL im Frühstadium notwendig?

Dr. O’Brien: Es gibt zwei Möglichkeiten, dies zu betrachten. Wenn der Patient asymptomatisch ist, könnte man argumentieren, dass die Testergebnisse nicht zu einer Behandlung führen würden. Bei Patienten mit asymptomatischer CLL gilt nach wie vor die Devise „beobachten und abwarten“, und die Testergebnisse würden daran nichts ändern. Der Grund für die Durchführung der Tests wäre der prognostische Wert. Bei Patienten mit CLL kann es zu unterschiedlichen Verläufen kommen, und viele Patienten möchten wissen, was sie in Zukunft erwarten können. Ohne Tests kann man ihnen nicht sagen, was sie zu erwarten haben.

Dr. Stilgenbauer: In den Leitlinien für asymptomatische CLL im Frühstadium werden keine Tests empfohlen, da keine Behandlungsentscheidungen zu treffen sind. Dennoch möchten die meisten Patienten ihre zytogenetischen Daten haben, und diese Informationen können unsere zukünftigen Behandlungsstrategien beeinflussen. Der IGHV-Mutationsstatus kann Patienten in einem frühen Stadium unterscheiden, die ein gutes Ergebnis haben werden. Ich würde argumentieren, dass wir in diesem Stadium keine Behandlungsentscheidungen treffen sollten, aber es wäre gut, die Patienten über die Genomik (z. B. del del) und den IGHV-Mutationsstatus zu informieren.

Was ist, wenn der Patient eine IGHV-mutierte Krankheit hat?

Dr. O’Brien: Niemand hier wäre geneigt, diesen Patienten zu behandeln. Man behandelt diese Krankheit, wenn sie ein Problem verursacht. Die IGHV-mutierte CLL ist oft indolent, und die meisten Patienten sind asymptomatisch. Das mittlere Alter bei der Diagnose liegt bei Anfang 70, und die Patienten können an anderen Ursachen sterben.

Man könnte meinen, dass diese Position dem gesamten Paradigma der Krebsbehandlung widerspricht, aber bei CLL hat die frühe Einleitung älterer Therapien in diesem Setting im Vergleich zum Abwarten (in randomisierten Studien) keinen Unterschied im Überleben gezeigt; ein Drittel der asymptomatischen Patienten braucht möglicherweise nie eine Behandlung.

„Niemand hier wäre geneigt, einen Patienten mitIGHV-mutierter CLL zu behandeln. Man behandelt diese Krankheit, wenn sie ein Problem verursacht.“

– Susan M. O’Brien, MD

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Symptomatische Erkrankung

Der Patient ist 5 Jahre nach der Diagnose und wurde mit aktiver Beobachtung behandelt. Zu den Anzeichen und Symptomen gehören eine tastbare Milz und ein rechter Axillarknoten, eine sich verschlimmernde Müdigkeit und eine Sinusinfektion. Welche Tests würden Sie zu diesem Zeitpunkt anordnen?

Dr. O’Brien: Obwohl bei der Vorstellung keine Anomalie durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) vorlag, könnte es eine Veränderung in der Zytogenetik geben. Ich würde ein FISH-Panel wünschen, insbesondere für del(17p) und die Beurteilung des P53-Mutationsstatus. Wenn diese Mutationen vorhanden sind, würde ich diesen Patienten nicht mit einer Chemotherapie behandeln.

Dr. Stilgenbauer: Da kann ich nur zustimmen. Wenn wir eine 17p-Deletion oder eine TP53-Mutation finden, wird der Patient ein schlechteres Ergebnis haben, als wenn er keine hat, insbesondere wenn er mit Chemotherapie behandelt wird.

Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage genetischer Mutationen

Welche Behandlung würden Sie einem gesunden 62-Jährigen ohne 17p-Deletion und TP53-Mutation geben, der eine IGHV-mutierte Erkrankung hat?

Dr. O’Brien: Ich würde mich für Fludarabin/Cytarabin/Rituximab (FCR) entscheiden. Wir haben eine randomisierte Studie zum Vergleich von Ibrutinib/Rituximab mit FCR bei jüngeren Patienten ohne 17p-Deletion. Das progressionsfreie Überleben ist mit Ibrutinib/Rituximab in der Intent-to-treat-Analyse und bei den in Frage kommenden Patienten besser.1

Es ist wichtig zu beachten, dass sich das Ergebnis je nach IGHV-Mutationsstatus unterscheidet, und wir haben bisher den Vorteil bei Patienten mit nicht mutiertem IGHV gesehen. Patienten mit nicht mutiertem IGHV haben ein viel kürzeres progressionsfreies Überleben unter Chemotherapie. Bislang gibt es keinen Unterschied zwischen Ibrutinib/Rituximab und FCR beim progressionsfreien Überleben von Patienten mit einem mutierten IGHV-Gen.

Die Langzeitdaten mit FCR sind sehr überzeugend. Mit FCR behandelte Patienten mit mutiertem IGHV haben ein günstiges langfristiges progressionsfreies Überleben; es gibt ein Plateau auf der progressionsfreien Überlebenskurve bei etwa 60% nach 11 bis 16 Jahren. Wenn der Patient eine minimale Resterkrankung (MRD) aufweist, steigt dieser Prozentsatz auf 80 % an. Ich bin fest davon überzeugt, dass einige Patienten nach der FCR geheilt werden. Wichtig ist, dass die Patienten die Therapie gut vertragen. In dieser Situation ist die FCR der richtige Weg.

Dr. Stilgenbauer: Diese Daten stammen aus einer einarmigen Studie am MD Anderson, einem hochspezialisierten Zentrum. Nur eine Minderheit der behandlungsbedürftigen CLL-Patienten hat eine IGHV-Mutation, und von Heilung kann nicht ausgegangen werden, da es immer wieder zu Spätrezidiven kommt. Die randomisierte, kontrollierte ECOG1912-Studie zeigte, dass die FCR-Therapie mehr Todesfälle verursacht als Ibrutinib/Rituximab, meist aufgrund eines Fortschreitens der CLL. Die Verträglichkeit ist bei Ibrutinib/Rituximab besser – Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Infektionen und neutropenisches Fieber treten bei FCR deutlich häufiger auf.2

Dr. O’Brien: Die Daten aus der Studie sind insofern interessant, als die Todesfälle auf CLL zurückzuführen sind.

Die nächste Frage ist, wer sind diese frühen Progressoren? Sie lassen sich möglicherweise durch andere molekulare Anomalien identifizieren. Wenn sie ein Fortschreiten der Krankheit erleben, warum sind sie dann gestorben und haben keine andere Behandlung erhalten? Die eigentliche Frage ist, ob Ibrutinib das gleiche Plateau des progressionsfreien Überlebens erreicht wie FCR. Wir brauchen eine längere Nachbeobachtungszeit, um das festzustellen.

Rolle von MRD-Tests

Der Patient hat sechs Zyklen FCR erhalten und ist nach Abschluss der Therapie MRD-krank. Ist ein MRD-Test wichtig?

Dr. Stilgenbauer: Obwohl ich Laboranalysen befürworte, würde ich MRD-Tests in der klinischen Routinepraxis nicht empfehlen. Es gibt keinerlei Hinweise darauf, dass wir die Behandlung aufgrund des MRD-Status ändern würden. Dies sollte außerhalb von klinischen Studien nicht verfolgt werden.

„Obwohl ich Laboranalysen befürworte, würde ich MRD-Tests in der klinischen Routinepraxis nicht empfehlen.“

– Stephan Stilgenbauer, MD

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Dr. O’Brien: Wir wissen eindeutig, dass der MRD-Status wichtig ist und ein MRD-negativer Status bessere Ergebnisse vorhersagt. Man könnte jedoch argumentieren, dass es außerhalb einer klinischen Studie keinen Grund gibt, den Test zu machen. Der Grund dafür ist, dass wir für Patienten, bei denen MRD nicht nachweisbar ist, keine Strategie haben. Wir wissen, dass sie keine so dauerhafte Remission haben werden, aber wir wissen nicht, was wir zu diesem Zeitpunkt tun können, um sie in MRD-unauffindbar zu verwandeln. Der einzige Grund, den Test zu machen, ist, dass ich einem Patienten, der nach einer FCR-Behandlung MRD-positiv ist, keine falsche Hoffnung machen möchte, dass er keinen Rückfall erleiden wird, denn das ist der Fall.

Behandlungsmöglichkeiten für ältere Patienten

Ein neuer Patient, der 74 Jahre alt ist, braucht eine Behandlung. Er hat eine IGHV-Mutation, einen normalen FISH-Wert, einen guten Leistungsstatus und gilt als Patient mit günstigem Risiko. Wie würden Sie ihn behandeln?

Dr. O’Brien: Auf der Grundlage der iLLUMINATE-Studie ergab sich ein dramatischer Unterschied im progressionsfreien Überleben zugunsten von Ibrutinib/Obinutuzumab gegenüber Chlorambucil/Obinutuzumab bei unbehandelten CLL-Patienten: Das mediane progressionsfreie Überleben wurde im Ibrutinib-Arm nicht erreicht gegenüber 19 Monaten im Kontrollarm. Bei Patienten mit nicht mutiertem IGHV (Hochrisiko) waren die Ergebnisse im Kontrollarm sogar noch schlechter.3

Die ALLIANCE-Studie nahm unbehandelte ältere Patienten mit CLL auf und verglich Ibrutinib plus oder minus Rituximab mit Bendamustin/Rituximab.4 Beide Ibrutinib-haltigen Arme hatten ein signifikant besseres progressionsfreies Überleben als Bendamustin/Rituximab.

Ich verwende nie Bendamustin/Rituximab; ich verwende FCR wegen der Möglichkeit eines ausgeprägten langfristigen, progressionsfreien Überlebens und einer Heilungsfraktion. Bei einem 74-jährigen Patienten ist das jedoch viel weniger relevant; bei einem solchen älteren Patienten würde ich, unabhängig vom Mutationsstatus, lieber ein Regime geben, das nicht mit Myelosuppression und einem erhöhten Infektionsrisiko verbunden ist. Ältere Patienten werden sehr schnell dekonditioniert, wenn sie eine Infektion bekommen. Ich selbst entscheide mich für eine nicht-chemotherapeutische Behandlung. Ibrutinib hat die besten Ergebnisse und ist meine erste Wahl.

Dr. Stilgenbauer: In der ELEVATE TN-Studie (Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab versus Chlorambucil mit Obinutuzumab), die auf dem ASH 2019 vorgestellt wurde, gab es einen deutlichen Vorteil im Acalabrutinib-Arm. Die Nachbeobachtungszeit ist mit etwas mehr als 2 Jahren kurz.5

Trotz der Möglichkeit eines Crossovers gibt es einen Trend für einen Gesamtüberlebensvorteil mit einer neuen Therapie. Es ist besser, eine chemotherapiefreie Option in der Erstbehandlung zu haben.

Die multizentrische Phase-III-Studie CLL 14 nahm 432 unbehandelte CLL-Patienten mit „aktiver Erkrankung“ auf und verglich Chlorambucil/Obinutuzumab mit Venetoclax/Obinutuzumab.6 Die Nebenwirkungen unterschieden sich nicht wesentlich zwischen den beiden Gruppen. Venetoclax/Obinutuzumab führte zu einem signifikant besseren progressionsfreien Überleben als Chlorambucil/Obinutuzumab. Patienten mit nicht mutiertem IGVH profitierten am meisten, aber auch Patienten mit IGHV-mutiertem Status schnitten in der Venetoclax/Obinutuzumab-Gruppe besser ab. Ich würde mich für die neue Behandlungskombination entscheiden.

Wie würden Sie einen Patienten behandeln, der 62 Jahre alt ist und del(17p) hat?

Dr. O’Brien: Bis vor kurzem war die Antwort Ibrutinib. Diese Patienten sprechen schlecht auf eine Chemotherapie an. Allerdings haben nur etwa 5 % der bisher unbehandelten CLL-Patienten del(17p).

Dr. Stilgenbauer: In dieser Gruppe ist eine Chemotherapie keine Option. Ich würde sagen, dass wir neben den Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTK) jetzt auch andere Optionen zur Verfügung haben, einschließlich Venetoclax/Obinutuzumab, basierend auf der CLL14-Studie.

Patient Adherence

Der Patient wurde mit Ibrutinib behandelt. Setzen Sie während der Behandlung mit oralen Wirkstoffen unterstützende Maßnahmen ein? Haben Sie irgendwelche Tipps zur Einhaltung der Therapie?

Dr. O’Brien: Ich verwende keine unterstützende Behandlung mit prophylaktischen Antibiotika. Ich habe keine großartigen Ideen, wie man die Adhärenz verbessern kann. Meine einzige Strategie besteht darin, zu fragen, wie viele Dosen der Patient ausgelassen hat, und nicht, ob er überhaupt eine Dosis ausgelassen hat. Diese Formulierung könnte es für sie akzeptabler machen, zuzugeben, dass sie Dosen ausgelassen haben.

Dr. Stilgenbauer: Kürzere Behandlungsdauern haben einen theoretischen Vorteil für die Adhärenz. Ich würde keine prophylaktischen Maßnahmen in der Erstbehandlung anwenden. Bei neuartigen Wirkstoffen müssen wir jedoch auf Arzneimittelwechselwirkungen achten. Wir müssen auf die Möglichkeit invasiver Infektionen mit BTK-Inhibitoren achten und die Verschreibungsinformationen in Bezug auf das Tumorlyse-Syndrom und die Flüssigkeitszufuhr bei Venetoclax beachten.

Der ursprüngliche Patient (fit und jung ohne 17p-Deletion/TP53-Mutation und mit mutiertem IGHV) befindet sich seit 56 Monaten nach FCR in Remission. Es gibt keine Symptome, aber die Anzahl der weißen Blutkörperchen beginnt anzusteigen, und der Patient hat eine Thrombozytopenie.

Dr. O’Brien: Wenn der einzige Hinweis eine Thrombozytopenie war, sollten Sie an eine Immunthrombozytopenie als Ursache denken. Wenn Sie das vermuten und behandeln, müssen Sie die Grunderkrankung möglicherweise nicht behandeln. Wenn der Patient nicht sehr stark erkrankt ist, würde ich abwarten und auf eine weitere Erkrankung achten.

Dr. Stilgenbauer: Jede Entwicklung oder Verschlimmerung einer Zytopenie aufgrund von CLL kann eine Behandlung rechtfertigen. Beobachten Sie den Patienten und kontrollieren Sie die Blutzellen.

Ein paar Monate später ist die Zahl der Blutplättchen gesunken. Nehmen wir an, dieser Patient hatte keine Immunthrombozytopenie.

Dr. O’Brien: RESONATE war eine randomisierte Studie bei rezidivierter oder refraktärer CLL, in der Ibrutinib mit Obinutuzumab verglichen wurde; Ibrutinib wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht.7 (Das Protokoll wurde später geändert, um ein Crossover zu ermöglichen.) Es wurde ein dramatischer Unterschied zugunsten von Ibrutinib in der Gesamtpopulation und bei Hochrisikopatienten beobachtet. Nach Linien der Vortherapie betrachtet, wurden die besten Ergebnisse mit nur einer Vortherapie erzielt. In der heutigen Ära neuartiger Wirkstoffe würde niemand mehr vier vorherige Therapielinien verabreichen, bevor er eine zielgerichtete Therapie erhält.

Dr. Stilgenbauer: In der Phase-III-Studie MURANO wurde Venetoclax/Rituximab mit Bendamustin/Rituximab verglichen, wobei Venetoclax zeitlich auf 2 Jahre begrenzt war. Eine vorherige Bendamustin-Behandlung war zulässig, wenn die Dauer des Ansprechens mehr als 24 Monate betrug.8 Die überwiegende Mehrheit der Patienten hatte zuvor eine Fludarabin-basierte Therapie erhalten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren zeigte sich ein dramatischer Unterschied im progressionsfreien Überleben zugunsten von Venetoclax/Rituximab. Die Patienten waren im Median 22 Monate lang nicht mehr mit dem Medikament behandelt worden. Noch bemerkenswerter ist der Unterschied beim Gesamtüberleben: Die 4-Jahres-Gesamtüberlebensrate lag bei 85 % mit Venetoclax/Rituximab gegenüber 67 % mit Bendamustin/Rituximab.

Eine Chemotherapie spielt bei der Behandlung von Rückfällen keine Rolle. Unter Venetoclax/Rituximab treten zwar häufiger Neutropenien auf, aber Lungenentzündungen und Infektionen sind nicht häufiger.

Rückfall nach Ibrutinib-Behandlung

Der Patient erhielt Ibrutinib und erlitt anschließend einen Rückfall.

Dr. O’Brien: Ich vermute, dass es sich um die Richter-Transformation handeln könnte, da der Laktatdehydrogenase-Spiegel deutlich erhöht ist. Um dies festzustellen, wird eine Biopsie durchgeführt, aber die Zellen sind oft mit den CLL-Zellen vermischt, so dass man die Transformation übersehen könnte. In diesem Fall ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) hilfreich. Sie hilft, einen heißen Knoten für die Biopsie zu identifizieren. In der Regel lässt sich damit eine Transformation nachweisen, aber eine Biopsie ist dennoch erforderlich, da bei einer erheblichen Minderheit der Patienten mit einem heißen Lymphknoten im PET-Scan Infektionen die Ursache sein können. Wir neigen dazu, die Transformation mit Ibrutinib früh zu sehen.

„Wenn ein Patient unter Ibrutinib früh einen Krankheitsverlauf erfährt, sollte dies den Verdacht auf eine Richter-Transformation auslösen.“

– Susan M. O’Brien, MD

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Rückblickend ist festzustellen, dass bei einigen Patienten, die an den frühen Studien mit Ibrutinib teilnahmen, eine Richter-Transformation auftrat, und zwar frühzeitig. Bei diesen Patienten wurde die Transformation wahrscheinlich schon vorher entdeckt und festgestellt, als sie nicht gut auf Ibrutinib ansprachen. Wenn bei einem Patienten die Krankheit unter Ibrutinib früh fortschreitet, sollte dies den Verdacht auf eine Richter-Transformation auslösen.

Dr. Stilgenbauer: Die Datenlage zu Patienten, die nach Ibrutinib oder Idelalisib einen Rückfall erleiden, ist spärlich.

Dr. O’Brien: Es gibt eine ganze Reihe von Daten, die den Einsatz von Venetoclax bei Patienten unterstützen, die refraktär auf Ibrutinib oder Idelalisib sind. Es gibt jetzt neue Daten, die darauf hindeuten, dass Patienten, die Venetoclax vor Ibrutinib wählen, bei einem Rückfall auf Ibrutinib ansprechen.

Was ist, wenn der Patient Ibrutinib und Venetoclax erhält? Welche Behandlung würden Sie in der Drittlinienbehandlung einsetzen?

Dr. O’Brien: Mein Gefühl sagt mir, dass eine Chemotherapie vermieden werden sollte. Vielleicht PI3K-Inhibitoren, aber die Daten legen nahe, dass sie nicht sehr wirksam sind. Die chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie ist auf dem Vormarsch, aber sie ist noch nicht zugelassen.

Dr. Stilgenbauer: Die meisten Studien schließen Patienten ein, deren Krankheit auf eine Chemotherapie nicht ansprach und die auf neue Wirkstoffe umgestellt wurden. Wir sehen also Patienten, deren Krankheit auf Venetoclax und Ibrutinib nicht ansprach, die aber zuvor keine Chemotherapie erhalten hatten, und das kann immer noch eine Option sein. Die Hoffnung besteht jedoch darin, in dieser Situation neue Wirkstoffe zu kombinieren und auf eine Chemotherapie zu verzichten.

Dr. O’Brien: Wir bewegen uns eindeutig in Richtung Kombinationen neuer Wirkstoffe bei rezidivierter oder refraktärer CLL.

Rolle der Chemotherapie

Welche Rolle spielt die Chemotherapie derzeit bei der CLL?

Dr. O’Brien: Ich diskutiere immer noch den Einsatz von FCR, einschließlich der Vor- und Nachteile einer Chemotherapie in dieser Situation. Die Diskussionen waren einfacher, als wir nur kontinuierliches Ibrutinib und zeitlich begrenzte Chemotherapie hatten. Jetzt haben wir zeitlich begrenztes Venetoclax. Es kommt darauf an, wie wir den Patienten die Informationen vermitteln. Ich würde keine Chemotherapie bei einem Rezidiv einsetzen.

Dr. Stilgenbauer: Nach dem Einsatz neuer Wirkstoffe kann eine Chemotherapie in der dritten oder höheren Therapielinie eine Rolle spielen. Bei Patienten mit IGHV-mutierter CLL und ohne del(17p)-TP53-Mutation kann die Chemoimmuntherapie eine Rolle in der Erstlinientherapie spielen, und Sie können die Chemotherapie im Vergleich zu einem neuen Wirkstoff als Option diskutieren.

Dr. O’Brien: Unsere Bemerkungen sollten im Kontext einer idealen Situation gesehen werden, in der Patienten Zugang zu allen Behandlungen haben. Das hängt von dem jeweiligen Land ab. In den Vereinigten Staaten hat man viele Möglichkeiten, aber das ist nicht universell.

AUSKUNFT: Dr. O’Brien hat Honorare von AbbVie, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Eisai, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Loxo, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics und Vaniam Group erhalten; war als Berater für AbbVie/Genentech, Alexion Pharmaceuticals, Amgen, Aptose Biosciences, Astellas Pharma, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen Oncology, Pfizer, Pharmacyclics, Sunesis Pharmaceuticals, TG Therapeutics und die Vaniam Group tätig; hat institutionelle Forschungsgelder von Acerta Pharma, Gilead Sciences, Kite Pharma, Pfizer, Pharmacyclics, Regeneron, Sunesis Pharmaceuticals und TG Therapeutics erhalten; und wurde von Celgene, Gilead Sciences, Janssen, Janssen Oncology und Regeneron für Reisen, Unterkunft oder andere Ausgaben entschädigt. Dr. Stilgenbauer hat Honorare von AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen und Roche erhalten; war als Berater für AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen und Roche tätig; hat in einem Referentenbüro für AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen und Roche mitgearbeitet; Forschungsgelder von AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen und Roche erhalten hat; und von AbbVie, AstraZeneca, Celgene, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen und Roche Reise-, Unterbringungs- oder andere Kosten erstattet bekommen hat.

1. Thompson PA, Tam CS, O’Brien SM, et al: Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab treatment achieves long-term disease-free survival in IGHV-mutated chronic lymphocytic leukemia. Blood 127:303-309, 2016.

2. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-Rituximab oder Chemoimmuntherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie. N Engl J Med 381:432-443, 2019.

3. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al: Ibrutinib plus Obinutuzumab vs Chlorambucil plus Obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia (iLLUMINATE): Eine multizentrische, randomisierte, offene, Phase-III-Studie. Lancet Oncol 20:43-56, 2019.

4. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al: Ibrutinib regimens vs chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med 379:2517-2528, 2018.

5. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al: ELEVATE TN: Phase-III-Studie von Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab oder allein vs. Obinutuzumab plus Chlorambucil bei Patienten mit behandlungsnaiver chronischer lymphatischer Leukämie. 2019 ASH Annual Meeting & Exposition. Abstract 31. Presented December 7, 2019.

6. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and co-existing conditions. N Engl J Med 380:2225-2236, 2019.

7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al: Ibrutinib vs ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 371:213-223, 2014.

8. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst B, et al: Venetoclax-rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 378:1107-1120, 2018.