Eine 57-jährige kaukasische Frau kam zur Untersuchung und klagte über verschwommenes Sehen. Sie berichtete, dass die Unschärfe in beiden Augen auftrat und in den letzten Monaten langsam fortschritt.
Sie hatte eine Anamnese mit hohem Blutdruck, hohem Cholesterinspiegel und rheumatischer Arthritis.
Sie nahm derzeit 81 mg Aspirin, Atorvastin (Lipitor, Pfizer), Centrum Silver Multivitamin, Fischöl, Hydroxychloroquin (Plaquenil, Concordia) 200 mg QD, Isosorbidmononitrat (Imdur, Hikma), Levetiracetam (Keppra, Pfizer), Nitrostat (Nitroglycerin, Pfizer), Restasis (Cyclosporin, Allergan), Ranexa (Ranolazin, Gilead), Trexall (Methotrexat, Teva), Citalopram (Celexa, Forest Labs), Losartan/Hydrochlorothiazid (Hyzaar, Merck), Sulfamethoxazol/Trimethoprim (Bactrim DS und Topiramat (Trokendi XR, Ortho-McNeil).
Ihre Sehschärfe mit der gewohnten Rx lag in der Ferne bei 20/40 OD und 20/50-OS, in der Nähe bei 20/40. Pinhole zeigte keine Verbesserung in der Ferne, während sich die Sehschärfe in der Nähe auf 20/40 verbesserte. Die Pupillen waren gleichmäßig, rund und reagierten auf Licht; es wurde kein afferenter Pupillendefekt OU festgestellt. Die extraokulare Motilität war vollständig und ohne Einschränkungen OU. Der intraokulare Druck (IOD) betrug um 15:01 Uhr bei der Goldmann-Tonometrie 14 mm Hg OD und 13 mm Hg OS. Die Spaltlampen-Biomikroskopie ergab eine Dermatochalasis. Die Hornhaut war bei beiden Augen klar und die Vorderkammern waren tief und ruhig OU. Die Winkel waren 4×4 nach der Von Herrick-Methode.
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Die Pupillen wurden mit einem Tropfen 1% Tropicamid und einem Tropfen 2,5% Phenylephrin erweitert. Die hintere Untersuchung zeigte eine 1+ Kernsklerose der Linsen OU. Der Glaskörper war frei von Zellen OU. Die Fundusuntersuchung ergab, dass die Sehnerven OD und OS rosa und deutlich ausgeprägt waren, mit einem Verhältnis von 0,15/0,15 Exkavation zu Scheibe. Die Makula war an beiden Augen flach mit fehlenden Fovealreflexen. Die periphere Netzhaut war unauffällig (OU). Es wurden Fundusfotos, ein Gesichtsfeld 10-2 sowie eine spektrale Augenkohärenztomographie (SD-OCT) angeordnet (siehe Abbildungen 1-3).
Das Auftreten einer Störung der Photorezeptorintegritätslinie, einer perifovealen Ausdünnung und parazentraler Skotome bestätigte die hohe Wahrscheinlichkeit einer Toxizität bei dieser Patientin. Sie wurde aufgefordert, das Medikament sofort abzusetzen, was sie auch tat. Die Patientin wurde darüber aufgeklärt, dass sich ihr Sehvermögen verschlechtern könnte, bis das Medikament vollständig aus ihrem Körper ausgeschwemmt sei.1 Es wurde eine Überweisung für eine Fluoreszeinangiographie (FA) zur Bestätigung der Bulls-Eye-Makulopathie angeordnet.
Nachuntersuchung
Die Patientin wurde drei Wochen später zur Konsultation und zur FA untersucht.
Die korrigierte Fernschärfe (OD und OS) betrug 20/70, die Sehschärfe (Pinhole) 20/50 (OD und OS). Der IOD wurde mit 14 und 12 mm Hg in OD und OS gemessen. Die Untersuchung des vorderen Augenabschnitts war normal (OU).
Der Patient wurde erneut mit 1% Tropicamid und 2,5% Phenylephrin geweitet. Glaskörper und Sehnerv waren normal. Die Makula wies sehr leichte Veränderungen in Form eines Bullauges auf. Die FA zeigte eine subtile Bulls-Eye-Makulopathie, und das wiederholte OCT zeigte einen leichten Verlust der parafovealen OCT-Ellipsoid-Zone (EZ), der mit der Plaquenil-Toxizität übereinstimmte.
Sie hatte das Medikament bereits abgesetzt und wurde erneut darüber aufgeklärt, dass eine weitere Progression und ein Sehverlust auftreten könnten. Etwa sechs Monate spÃ?ter stabilisierte sich der Sehverlust tatsÃ?chlich bei 20/50.
Diskussion
Hydroxychloroquin wird h�ufig zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, systemischem Lupus erythematodes, diskoidalem Lupus, Sjögren-Syndrom, juveniler idiopathischer Arthritis, anderen gemischten Bindegewebs-Autoimmunerkrankungen, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs und Graft-versus-Host-Disease (GVHD) eingesetzt, um nur einige zu nennen.
Im Jahr 2011 warnten die Leitlinien vor dem Toxizitätsrisiko bei einer kumulativen Dosis von 1000 g oder mehr als 6,5 mg/kg Körpergewicht/Tag. Bei einem typischen Patienten würden die meisten die kumulative Dosis von 200 mg pro Tag innerhalb von 5 Jahren erreichen.2 Es ist selten, dass Sehstörungen auftreten.
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Ist die Zahl der Fälle wirklich so gering? Neue Informationen zeigen, dass Hydroxychloroquin-Netzhauttoxizität in 7,5 Prozent der Fälle auftritt, was gar nicht so selten ist.3
Bei den betroffenen Patienten variierten die tägliche Dosis und die Dauer der Anwendung stark. Die neuen Leitlinien, die 2016 herauskamen, veranschaulichen die wichtigste Risikodeterminante gleich der aktuellen überhöhten Tagesdosis nach tatsächlichem Gewicht auf folgende Weise: Unter 5 mg/kg=2 Prozent Risiko über 10 Jahre mit einem starken Anstieg auf 20 Prozent nach 20 Jahren.4 Bei einer Dosierung von 800 mg pro Tag läge das Risiko zudem bei 25 bis 40 Prozent in ein bis zwei Jahren.
Wer ist sonst noch gefährdet? Bei Patientinnen mit einer chronischen Nierenerkrankung und gleichzeitiger Anwendung von Tamoxifen ist die Toxizität um das Fünffache erhöht. Darüber hinaus können Patienten, die bereits an einer Netzhaut- oder Makulaerkrankung leiden, diese verschleiern oder subklinisch sein, weil es sehr schwierig sein kann, diese Patienten mit den derzeitigen Teststrategien zu überwachen.5 Es ist ratsam, diese zusätzlichen Risikofaktoren beim Screening der Patienten sorgfältig zu beachten.
Eine angemessene Screening-Untersuchung der Patienten ist unbedingt erforderlich, da ein einmal eingetretener Sehverlust nicht reversibel ist und auch nach Absetzen des Medikaments fortschreiten kann. Eine Basisuntersuchung sollte innerhalb des ersten Jahres nach Beginn der Therapie durchgeführt werden, und ein SD-OCT mit Gesichtsfeldern wäre als Screening-Verfahren von klinischem Nutzen. Während wir natürlich in den meisten Fällen ein 10-2-Gesichtsfeld verwenden würden, wären asiatische Patienten die Ausnahme, da sich die Erkrankung jenseits der Makula manifestieren kann, was Teststrategien mit größerer Reichweite (24-2- oder 30-2-Gesichtsfelder) erforderlich macht.6,7
Die Häufigkeit der Screening-Untersuchungen kann in fünfjährigem Abstand durchgeführt werden, es sei denn, es liegen erhöhte Risikofaktoren vor; in diesem Fall sollten die Gesichtsfelder jedes Jahr untersucht werden. Weitere nützliche Screening-Tests sind das multifokale Elektroretinogramm (mfERG) und die Fundusautofluoreszenz (FAF). Es ist nicht ratsam bzw. gehört nicht mehr zur Standardbehandlung, Fundusfotos, OCT im Zeitbereich, FA, Vollfeld-ERG, Amsler-Gitter, Farbsehtests oder Elektrookulographie (EOG) zum Screening auf Plaquenil-Toxizität anzuordnen. Einige dieser Tests können eine Schädigung der Photorezeptoren aufzeigen, allerdings erst im Spätstadium der Krankheit.
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1. Marmor MF, Hu J. Effect of disease stage on progression of hydroxychloroquine retinopathy. JAMA Ophthalmol. 2014 Sep;132(9):1105-12.
2. Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF; American Academy of Ophthalmology. Überarbeitete Empfehlungen zum Screening auf Chloroquin- und Hydroxychloroquin-Retinopathie. Ophthalmology. 2011 Feb;118(2):415-22.
3. Yusuf IH, Sharma S, et al. Hydroxychloroquin-Retinopathie. Eye (Lond). 2017 June;31(6):828-45.
4. AAO Quality of Care Secretariat. Recommendations on Screening for Chloroquine and Hydroxychloroquine Retinopathy – 2016. American Academy of Ophthalmology. Verfügbar unter: https://www.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h. Accessed 11/14/19.
5. Melles RB, Marmor MF. Das Risiko einer toxischen Retinopathie bei Patienten unter Langzeittherapie mit Hydroxychloroquin. JAMA Ophthalmol. 2014 Dec;132(12):1453-60.
6. Melles RB, Marmor MF. Perizentrale Retinopathie und Rassenunterschiede bei Hydroxychloroquin-Toxizität. Ophthalmology 2015;122(1):110-6.
7. Lee DH, Melles RB, Joe SG, et al. Pericentral hydroxychloroquine retinopathy in Korean patients. Ophthalmology. 2015 Jun;122(6):1252-6.