Botulinumtoxin A bei der Behandlung von Blepharospasmus: eine 10-jährige Erfahrung
Toxina botulínica tipo A no tratamento do blefaroespasmo: experiência de 10 anos de utilização
Laura Silveira-MoriyamaI; Lilian R. GonçalvesI; Hsin Fen ChienI; Egberto R. BarbosaII
IFellow, Klinik für Bewegungsstörungen der Abteilung für Neurologie, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine, São Paulo SP, Brasilien (HC FMUSP)
IICoordinator, Klinik für Bewegungsstörungen der Abteilung für Neurologie, HC FMUSP
Korrespondenz
ABSTRACT
Um die Langzeitwirkung von Botulinumtoxin Typ A (BTX) bei der Behandlung von Blepharospasmus zu bewerten, wurde eine retrospektive Analyse der Patienten durchgeführt, die von 1993 bis 2003 in der Klinik für Bewegungsstörungen der Abteilung für Neurologie des Hospital das Clínicas der medizinischen Fakultät der Universität von São Paulo behandelt wurden. Insgesamt wurden 379 Behandlungen mit BTX bei 30 Patienten mit Blepharospasmus durchgeführt. Sechsundsechzig Prozent der Patienten hatten bereits orale Medikamente gegen Dystonie eingenommen, und nur 15 % von ihnen berichteten über ein zufrieden stellendes Ansprechen auf diese Behandlung. Dreiundneunzig Prozent der Patienten zeigten nach der ersten BTX-Injektion eine deutliche Besserung. Im Vergleich zwischen der ersten und der letzten Injektion gab es keine Verschlechterung des Ansprechens. Unerwünschte Wirkungen, meist geringfügige, traten bei 53 % der Patienten mindestens einmal auf. Sechs Patienten (20 %) brachen die Behandlung ab, aber es gab keinen Fall von Sekundärresistenz.
Schlüsselwörter: Botulinumtoxin, Blepharospasmus, Dystonie.
RESUMO
Para avaliar os efeitos a longo prazo da toxina botulínica tipo A (BTX) no tratamento do blefaroespasmo foi realizado estudo retrospectivo no Ambulatório de Distúrbios do Movimento da Clínica Neurológica do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo de 1993 a 2003. Bei 30 Patienten mit Blepharospasmus wurden insgesamt 379 BTX-Anwendungen verabreicht. Vor der Behandlung mit Botulinumtoxin hatten 63 % der Patienten orale Medikamente gegen Blepharospasmus eingenommen, aber nur 15 % berichteten über eine zufrieden stellende Reaktion auf diese Behandlung. Dreiundneunzig Prozent der Patienten sprachen deutlich auf die erste BTX-Anwendung an. Im Vergleich zwischen der ersten und der letzten aufgezeichneten Anwendung bei den Patienten war kein Rückgang der Reaktion festzustellen. Unerwünschte Wirkungen, meist leichter Art, traten bei 53 % der Patienten mindestens einmal während der Behandlung auf. Sechs Patienten brachen die Behandlung ab, aber es gab keine Fälle von Sekundärresistenz.
Schlüsselwörter: Botulinumtoxin, Blepharospasmus, Dystonie.
Botulinumtoxin (BTX) blockiert die Freisetzung von Acetylcholin an der neuromuskulären Verbindung, was zu einer Muskellähmung führt, die über Monate anhalten kann1. Es gilt als das stärkste biologische Neurotoxin, das eine hohe Morbidität und Todesfälle verursacht. Diese Tatsache führte in der Vergangenheit zu einem falschen Verständnis des Toxins2. In den letzten zehn Jahren hat sich sein Image jedoch völlig gewandelt, und heute ist Botulinumtoxin weithin als therapeutisches Mittel mit zahlreichen Indikationen bekannt3, insbesondere nachdem es in der Öffentlichkeit als Mittel zur Faltenbekämpfung in der Gesichtskosmetik vermarktet wurde. Nichtsdestotrotz hat es die Behandlung vieler chronischer neurologischer Erkrankungen revolutioniert und zu einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität und der Behinderungen aufgrund von Spastizität, hemifazialem Spasmus, spasmodischer Dysphonie, Hyperhidrose und vielen dystonen Zuständen geführt. In Brasilien wurde BTX 1992 für die Behandlung verschiedener Bewegungsstörungen zugelassen und wurde erfolgreich bei der Behandlung von Blepharospasmus (BP) eingesetzt. Vor der Einführung dieser Behandlung galt der Blepharospasmus als eine behindernde Erkrankung, die auf orale Medikamente kaum anspricht. Da es sich um eine chronische Erkrankung handelt, muss sichergestellt werden, dass die Behandlungsstrategien auch nach längerer Behandlung sicher und wirksam sind und dass die Patienten mit der langwierigen Behandlung zufrieden sind.
Da es in unserem Land keine früheren Berichte über die langfristigen Auswirkungen von BTX bei der Behandlung von Blepharospasmus gibt, sollen in diesem Artikel unsere Ergebnisse nach zehnjähriger Erfahrung beschrieben werden.
METHODE
Eine retrospektive Analyse wurde anhand der Daten von 30 Patienten durchgeführt, die in den letzten 10 Jahren (1993 bis 2003) in der Klinik für Bewegungsstörungen der Abteilung für Neurologie, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine (HC-USPSM) mit Botulinum Neurotoxin Typ A (Botox-Allergan) behandelt wurden, um die langfristige Wirksamkeit und die Nebenwirkungen der Behandlung des Blepharospasmus mit BTX zu beschreiben. Die Anamnese der Patienten in Bezug auf Komorbiditäten und die frühere Einnahme von oralen Medikamenten oder chirurgischen Eingriffen wurde erfasst.
Das Schema der Injektion wurde nach einem von Consky4 vorgeschlagenen ursprünglichen Schema mit 10 symmetrischen Punkten durchgeführt (Abb. 1). Die Injektionsstellen wurden manchmal in Abhängigkeit von der nach jeder Anwendung erzielten Wirkung des Toxins gewechselt, entweder um die Wirksamkeit zu erhöhen oder um Kollateraleffekte zu verringern. Die Dosis bei der ersten Anwendung betrug in der Regel 5 Einheiten pro Punkt. Bei den folgenden Injektionen wurde die Dosis auf der Grundlage des therapeutischen Ansprechens und der Verträglichkeit berechnet.
Die Wirksamkeit der Anwendung wurde vom Patienten anhand einer Skala für den subjektiven Grad der Funktionsbeeinträchtigung (Columbia University Rating Scale)5 bewertet. Die Dauer der Wirkung wurde ebenfalls aufgezeichnet und vom Patienten als Zeitpunkt des maximalen Effekts angegeben, wobei Residualeffekte nicht berücksichtigt wurden, wenn die Dauer viel länger war und oft bis zur nächsten Anwendung anhielt. Das Intervall zwischen den Injektionen wurde in Abhängigkeit von der Dauer der bei den vorangegangenen Injektionen beobachteten Wirkung festgelegt. Sowohl die Dosierung als auch der Abstand zwischen den einzelnen Anwendungen entsprachen den allgemeinen Empfehlungen zur Minimierung des Risikos der Bildung von BTX-Antikörpern bei der Behandlung neurologischer Erkrankungen6-8. Die allgemeinen Regeln für jedes Verfahren lauteten: Verwendung der Mindestdosis, mit der die beste Wirksamkeit erzielt wurde; Vermeidung von Auffrischungsinjektionen; längster tolerierter Abstand und nicht kürzer als 3 Monate. Die Prävalenz von Kollateraleffekten wurde von jedem Patienten in einer Alles-oder-Nichts-Variable angegeben, die darauf hindeutet, dass sie mindestens einmal während der Behandlung aufgetreten sind.
ERGEBNISSE
Insgesamt wurden in einem Zeitraum von 10 Jahren 379 Behandlungen mit Mehrfachinjektionen von BTX an 30 Patienten mit BP durchgeführt. Das Durchschnittsalter der Patienten bei Auftreten der Symptome betrug 53,1 Jahre (SD 9,87) und das Durchschnittsalter bei Beginn der Behandlung 58 Jahre. 80 % der Patienten waren weiblich. Zweiundzwanzig Prozent der Patienten erfüllten die Kriterien für das Meige-Syndrom (dystonische Hyperaktivität, die nicht nur die periokulare Muskulatur, sondern auch die Muskeln der unteren Gesichtshälfte wie die periorale, die Kiefer- und die Plattenmuskulatur betrifft9), und 23 % der Patienten hatten Dystonien, die andere kraniale oder zervikale Regionen betrafen, hauptsächlich zervikale Dystonien (66 % dieser Patienten). Vor der BTX-Behandlung hatten 63 % der Patienten orale Medikamente gegen Dystonie eingenommen (73 % Biperiden, 63 % Benzodiazepine, 21 % Baclofen; andere Medikamente wurden von einer Minderheit der Patienten eingenommen). Nur 15 % dieser Patienten berichteten über ein gutes Ansprechen mit oralen Medikamenten.
Dreiundneunzig Prozent der Patienten zeigten bei der ersten BTX-Injektion eine deutliche Verbesserung. Die durchschnittliche Verbesserung bei der ersten Anwendung betrug bei denjenigen, die darauf ansprachen, 69 %. Die durchschnittliche Reaktion auf die Injektionen betrug bei denjenigen, die vor der BTX-Behandlung orale Medikamente eingenommen hatten, 74 % und bei denjenigen, die keine Medikamente eingenommen hatten, 62 %; dieser Unterschied wurde jedoch mit dem Student t-Test analysiert und erwies sich als nicht signifikant (p=0,5272). Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 4,95 Jahre, die durchschnittliche Anzahl der Anwendungen pro Patient 12,63 und die Anzahl der Einheiten pro Anwendung 60,93 (SD=19,38). Die durchschnittliche Dauer der Verbesserung betrug 2,64 Monate. Der durchschnittliche Nutzen, der bei der letzten Anwendung von allen noch in der Nachbeobachtung befindlichen Patienten berichtet wurde, betrug 71,96 %. Fünf Patienten erreichten eine Nachbeobachtungszeit von 10 Jahren. Bei diesen Patienten war die durchschnittliche Reaktion auf die letzte Anwendung um mehr als 10 % höher als die Reaktion auf die erste Anwendung, aber dieser Unterschied wurde aufgrund der geringen Anzahl von Patienten nicht analysiert. Im Allgemeinen gab es bei den Patienten während der Nachbeobachtungszeit keine Verschlechterung des Ansprechens, wie in Abbildung 2 zu sehen ist.
Unerwünschte Wirkungen, meist geringfügig, traten bei 53% der Patienten mindestens einmal während der Behandlung auf, am häufigsten war Ptosis (81%), gefolgt von Diplopie (12,5%). Sechs Patienten (20 %) brachen die Behandlung aus verschiedenen Gründen ab. Von ihnen wiesen 3 eine primäre Resistenz auf. Zwei von ihnen hatten eine durch die Eletroneuromyographie bestätigte Augenöffnungsapraxie. Ein Patient hatte nur eine Anwendung ohne Ergebnis hinter sich und brach die Behandlung ab. Es gab keinen Fall von sekundärer Resistenz. Eine Patientin, die zu Beginn der Behandlung nicht ausreichend auf die BTX-Injektionen ansprach, wurde zu einer Neurektomie überwiesen und zeigte nach diesem Eingriff ein zufriedenstellendes Ansprechen auf die BTX-Anwendungen mit einer durchschnittlichen Ansprechrate von 60 %.
DISKUSSION
Die Ergebnisse zeigten, dass die BTX-Injektionen eine sehr gute Ansprechrate mit anhaltender Wirkung boten, während die Anwendung von oralen Medikamenten höchst unbefriedigend war und das Ansprechen auf die BTX-Behandlung nicht beeinträchtigte. Unserer Meinung nach wird ein Versuch mit oralen Medikamenten (wie auch in der Literatur vorgeschlagen10) empfohlen, da die Warteliste für die BTX-Behandlung in den öffentlichen Diensten in der Regel sehr lang ist.
In der Literatur haben einige Autoren ähnliche Ergebnisse von Langzeitbehandlungen für verschiedene neurologische Bewegungsstörungen11,12, Hyperhydrose13 sowie andere Krankheiten14 veröffentlicht. Zum Blepharospasmus gab es einige Fälle, die in große Behandlungsserien für verschiedene neurologische Erkrankungen aufgenommen wurden, und deren Ergebnisse ähnelten denen, die in der vorliegenden Studie beobachtet wurden15. Bedenken hinsichtlich der Langzeitanwendung von BTX im Muskel können widerlegt werden, da Borodic16 bei der histologischen Analyse der Musculi orbicularis oculi von 11 Patienten, die über einen Zeitraum von 3,5 Jahren Botulinumtoxin erhalten hatten, keine irreversible Muskelatrophie nachweisen konnte.
Die scheinbar hohe Rate an unerwünschten Wirkungen (53 %) lässt sich in dieser Analyse dadurch erklären, dass Kollateralwirkungen gewertet wurden, wenn sie mindestens einmal aufgetreten waren. Dies steht im Gegensatz zu anderen Daten aus der Literatur17 , bei denen der Anteil der Injektionen, die mit dem Kollateraleffekt zusammenhängen, an der Gesamtzahl der Injektionen in einem kurzen Zeitraum berücksichtigt wird. Dadurch wird der Prozentsatz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen tendenziell verringert, da sie durch Änderungen des Verfahrens vermieden werden können, wodurch die Rate der Kollateraleffekte bei künftigen Injektionen sinkt. Dennoch wurden die Nebenwirkungen in unserer Serie gut vertragen und führten nicht zum Abbruch der Behandlung. Ptosis steht im Zusammenhang mit der Wirkung von BTX auf den Musculus levator palpebrae, während Diplopie seltener vorkommt und in der Regel mit der Wirkung von BTX auf den Musculus rectus lateralis18 zusammenhängt, entweder aufgrund einer übermäßigen Diffusion des Toxins oder einer falschen Platzierung der Applikationsstellen im Musculus palpebrae superior. Beides kann durch Korrektur der Injektionsstelle, Verringerung der Dosierung oder Verdünnung vermieden werden. Ptosis kann vermieden werden, indem der zentrale Teil des Augenlids und Diplopie vermieden werden, indem die Nadel weiter seitlich zur Injektionsstelle platziert wird. Augenöffnungsapraxie ist zwar relativ selten, wurde aber schon früher mit BTX-Resistenz in Verbindung gebracht19, und in unserer Serie brachen die Patienten die Behandlung ab. Obwohl in der Literatur bereits über sekundäre Resistenzen bei der Behandlung von Blepharospasmen mit Botulinumtoxin berichtet wurde20, trat diese Entwicklung bei keinem unserer Patienten auf.
Insgesamt zeigten die Ergebnisse, dass BTX eine sichere und wirksame Behandlung von Blepharospasmen war und die meisten Nebenwirkungen gut vertragen wurden. Die Ansprechraten in der vorliegenden Studie waren mit denen vergleichbar, die in der allgemeinen Literatur erzielt wurden. In diesen Serien gaben die meisten Patienten einen subjektiven Grad der Verbesserung zwischen 70 % und 90 % an20. Die Zahl der Abbrüche aus verschiedenen Gründen war auch nach 10 Jahren Nachbeobachtung gering. In unserer Serie blieb die Wirksamkeit auch nach langen Behandlungszeiträumen bei hoher Patientenzufriedenheit erhalten.
Dankeschön – Für seine Hilfe bei der Analyse der Patientendaten danken wir Dr. Alexandre Maria Santos von der Abteilung für Neurologie, Abteilung für Neurochirurgie, Hospital das Clínicas, University of São Paulo School of Medicine.
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