Pharmakotherapeutische Gruppe:
Agenten, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken, Angiotensin-II-Antagonisten, einfach, ATC-Code: C09CA06.
Wirkungsmechanismus
Angiotensin II ist das primäre vasoaktive Hormon des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und spielt eine Rolle in der Pathophysiologie von Bluthochdruck, Herzinsuffizienz und anderen kardiovaskulären Störungen. Es spielt auch eine Rolle bei der Pathogenese von Hypertrophie und Schädigung der Endorgane. Die wichtigsten physiologischen Wirkungen von Angiotensin II, wie Vasokonstriktion, Aldosteronstimulation, Regulierung der Salz- und Wasserhomöostase und Stimulation des Zellwachstums, werden über den Typ 1 (AT1)-Rezeptor vermittelt.
Candesartan Cilexetil ist ein Prodrug, das zur oralen Anwendung geeignet ist. Es wird durch Esterhydrolyse während der Absorption aus dem Magen-Darm-Trakt rasch in den Wirkstoff Candesartan umgewandelt. Candesartan ist ein AIIRA, selektiv für AT1-Rezeptoren, mit enger Bindung an und langsamer Dissoziation vom Rezeptor. Es hat keine agonistische Aktivität.
Pharmakodynamische Wirkungen
Candesartan hemmt nicht ACE, das Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt und Bradykinin abbaut. In kontrollierten klinischen Studien, in denen Candesartan Cilexetil mit ACE-Hemmern verglichen wurde, war das Auftreten von Husten bei Patienten, die Candesartan Cilexetil erhielten, geringer. Candesartan bindet nicht an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation wichtig sind, und blockiert diese auch nicht. Der Antagonismus der Angiotensin-II-(AT1)-Rezeptoren führt zu dosisabhängigen Erhöhungen der Plasmareninspiegel, der Angiotensin-I- und Angiotensin-II-Spiegel und zu einer Abnahme der Aldosteronkonzentration im Plasma.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Bluthochdruck
Bei Bluthochdruck bewirkt Candesartan eine dosisabhängige, lang anhaltende Senkung des arteriellen Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirkung ist auf eine Verringerung des systemischen peripheren Widerstands zurückzuführen, ohne dass es zu einer reflektorischen Erhöhung der Herzfrequenz kommt. Es gibt keine Hinweise auf eine schwerwiegende oder übertriebene Hypotonie bei der ersten Dosis oder einen Rebound-Effekt nach Beendigung der Behandlung.
Nach Verabreichung einer Einzeldosis von Candesartan-Cilexetil tritt die blutdrucksenkende Wirkung im Allgemeinen innerhalb von 2 Stunden ein. Bei kontinuierlicher Behandlung wird der größte Teil der Blutdrucksenkung mit jeder Dosis im Allgemeinen innerhalb von vier Wochen erreicht und bleibt auch bei Langzeitbehandlung erhalten. Einer Meta-Analyse zufolge war die durchschnittliche zusätzliche Wirkung einer Dosissteigerung von 16 mg auf 32 mg einmal täglich gering. Unter Berücksichtigung der interindividuellen Variabilität kann bei einigen Patienten ein überdurchschnittlicher Effekt erwartet werden. Candesartan Cilexetil einmal täglich bewirkt eine wirksame und gleichmäßige Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit geringen Unterschieden zwischen Maximal- und Tiefpunkt der Wirkung während des Dosierungsintervalls. Die blutdrucksenkende Wirkung und die Verträglichkeit von Candesartan und Losartan wurden in zwei randomisierten, doppelblinden Studien an insgesamt 1 268 Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie verglichen. Die Senkung des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) betrug 13,1/10,5 mmHg mit Candesartan Cilexetil 32 mg einmal täglich und 10,0/8,7 mmHg mit Losartan-Kalium 100 mg einmal täglich (Unterschied in der Blutdrucksenkung 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Wenn Candesartan Cilexetil zusammen mit Hydrochlorothiazid angewendet wird, ist die Senkung des Blutdrucks additiv. Eine verstärkte blutdrucksenkende Wirkung wird auch beobachtet, wenn Candesartan Cilexetil mit Amlodipin oder Felodipin kombiniert wird.
Medikamente, die das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System blockieren, haben bei schwarzen Patienten (in der Regel eine reninarme Population) eine weniger ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung als bei nicht-schwarzen Patienten. Dies ist auch bei Candesartan der Fall. In einer offenen klinischen Erfahrungsstudie an 5.156 Patienten mit diastolischer Hypertonie war die Blutdrucksenkung während der Candesartan-Behandlung bei schwarzen Patienten signifikant geringer als bei nicht-schwarzen Patienten (14,4/10,3 mmHg gegenüber 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartan erhöht den renalen Blutfluss und hat entweder keinen Einfluss auf die glomeruläre Filtrationsrate oder erhöht sie, während der renale Gefäßwiderstand und die Filtrationsfraktion reduziert werden. In einer 3-monatigen klinischen Studie an Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und Mikroalbuminurie verringerte die blutdrucksenkende Behandlung mit Candesartan Cilexetil die Albuminausscheidung im Urin (Albumin/Kreatinin-Verhältnis, Mittelwert 30 %, 95 % CI 15-42 %). Derzeit gibt es keine Daten über die Wirkung von Candesartan auf das Fortschreiten der diabetischen Nephropathie.
Die Auswirkungen von Candesartan cilexetil 8-16 mg (mittlere Dosis 12 mg) einmal täglich auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurden in einer randomisierten klinischen Studie mit 4 937 älteren Patienten (im Alter von 70-89 Jahren; 21 % im Alter von 80 Jahren oder älter) mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie untersucht, die im Durchschnitt 3,7 Jahre lang beobachtet wurden (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Die Patienten erhielten Candesartan Cilexetil oder Placebo und je nach Bedarf zusätzlich andere blutdrucksenkende Mittel. Der Blutdruck wurde in der Candesartan-Cilexetil-Gruppe von 166/90 auf 145/80 mmHg und in der Kontrollgruppe von 167/90 auf 149/82 mmHg gesenkt. Beim primären Endpunkt, den schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Schlaganfall und nicht tödlicher Myokardinfarkt), gab es keinen statistisch signifikanten Unterschied. Es gab 26,7 Ereignisse pro 1000 Patientenjahre in der Candesartan-Gruppe gegenüber 30,0 Ereignissen pro 1000 Patientenjahre in der Kontrollgruppe (relatives Risiko 0,89, 95% CI 0,75 bis 1,06, p=0,19).
Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) und VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) haben den Einsatz der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.
ONTARGET war eine Studie, die bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 und Anzeichen von Endorganschäden durchgeführt wurde. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.
Diese Studien zeigten keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Sterblichkeit, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschäden und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Angesichts ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.
ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, die den Nutzen einer zusätzlichen Behandlung mit Aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder beidem untersuchen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Wirkungen vorzeitig abgebrochen. Sowohl der kardiovaskuläre Tod als auch der Schlaganfall waren in der Aliskiren-Gruppe numerisch häufiger als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebo-Gruppe.
Pädiatrische Population
Die blutdrucksenkende Wirkung von Candesartan wurde bei hypertensiven Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahren und 6 bis <17 Jahren in zwei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 4-wöchigen Studien mit Dosisfindung untersucht.
Bei Kindern im Alter von 1 bis <6 Jahren wurden 93 Patienten, von denen 74 % eine Nierenerkrankung hatten, randomisiert, um eine orale Dosis von Candesartan-Cilexetil-Suspension 0,05, 0,20 oder 0,40 mg/kg einmal täglich zu erhalten.
Die primäre Analysemethode war die Steigung der Veränderung des systolischen Blutdrucks (SBP) als Funktion der Dosis. Der systolische Blutdruck (SBP) und der diastolische Blutdruck (DBP) sanken in den drei Candesartan-Cilexetil-Dosen um 6,0/5,2 bis 12,0/11,1 mmHg gegenüber dem Ausgangswert. Da es jedoch keine Placebogruppe gab, bleibt das tatsächliche Ausmaß der Blutdruckwirkung ungewiss, was eine abschließende Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in dieser Altersgruppe erschwert.
Bei Kindern im Alter von 6 bis <17 Jahren wurden 240 Patienten randomisiert, um entweder Placebo oder niedrige, mittlere oder hohe Dosen von Candesartan-Cilexetil im Verhältnis 1: 2: 2: 2 zu erhalten. Bei Kindern mit einem Gewicht von < 50 kg betrug die Dosis von Candesartan-Cilexetil 2, 8 oder 16 mg einmal täglich. Bei Kindern, die > 50 kg wogen, betrug die Candesartan-Cilexetil-Dosis 4, 16 oder 32 mg einmal täglich. Candesartan in den gepoolten Dosen senkte den SiSBP um 10,2 mmHg (P< 0,0001) und den SiDBP (P=0,0029) um 6,6 mmHg gegenüber der Basislinie. In der Placebogruppe kam es ebenfalls zu einer Senkung des SiSBP um 3,7 mmHg (p=0,0074) und des SiDBP um 1,80 mmHg (p=0,0992) gegenüber dem Ausgangswert. Trotz des großen Placebo-Effekts waren alle einzelnen Candesartan-Dosen (und alle gepoolten Dosen) dem Placebo signifikant überlegen. Die maximale Blutdrucksenkung bei Kindern unter und über 50 kg wurde bei einer Dosis von 8 mg bzw. 16 mg erreicht, danach stagnierte die Wirkung.
Von den eingeschlossenen Patienten waren 47 % schwarz und 29 % weiblich; das mittlere Alter +/- SD betrug 12,9 +/- 2,6 Jahre. Bei Kindern im Alter von 6 bis < 17 Jahren zeigte sich ein Trend zu einer geringeren Wirkung auf den Blutdruck bei schwarzen Patienten im Vergleich zu nicht-schwarzen Patienten.
Herzinsuffizienz
Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil verringert die Sterblichkeit, reduziert Krankenhausaufenthalte aufgrund von Herzinsuffizienz und verbessert die Symptome bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion, wie das Programm Candesartan in Heart failure – Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) zeigt.
Dieses placebokontrollierte, doppelblinde Studienprogramm bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz (CHF) mit NYHA-Funktionsklasse II bis IV bestand aus drei separaten Studien: CHARM-Alternative (n=2.028) bei Patienten mit einer LVEF ≤ 40%, die wegen Unverträglichkeit (hauptsächlich wegen Husten, 72%) nicht mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, CHARM-Added (n=2.548) bei Patienten mit einer LVEF ≤ 40%, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden, und CHARM-Preserved (n=3.023) bei Patienten mit einer LVEF>40%. Die Patienten, die zu Beginn der Studie eine optimale Herzinsuffizienz-Therapie erhielten, wurden randomisiert und erhielten Placebo oder Candesartan-Cilexetil (titriert von 4 mg oder 8 mg einmal täglich bis 32 mg einmal täglich oder die höchste verträgliche Dosis, mittlere Dosis 24 mg) und wurden im Median 37,7 Monate lang beobachtet. Nach 6 Monaten Behandlung hatten 63 % der Patienten, die noch Candesartan Cilexetil einnahmen (89 %), die Zieldosis von 32 mg erreicht.
In der CHARM-Alternative wurde der zusammengesetzte Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität oder der ersten CHF-Hospitalisierung mit Candesartan im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, Hazard Ratio (HR) 0,77 (95%CI: 0,67-0,89, p<0,001). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 23 %. Bei 33,0 % (95 %CI: 30,1 bis 36,0) der Candesartan-Patienten und bei 40,0 % (95 %CI: 37,0 bis 43,1) der Placebo-Patienten trat dieser Endpunkt auf, absolute Differenz 7,0 % (95 %CI: 11,2 bis 2,8). Vierzehn Patienten mussten während der gesamten Studiendauer behandelt werden, um zu verhindern, dass ein Patient an einem kardiovaskulären Ereignis starb oder zur Behandlung einer Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert werden musste. Auch der zusammengesetzte Endpunkt, d. h. die Gesamtmortalität oder die erste Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz, wurde durch Candesartan signifikant reduziert (HR 0,80 (95%CI: 0,70-0,92, p=0,001)). Bei 36,6 % (95 %CI: 33,7 bis 39,7) der Candesartan-Patienten und bei 42,7 % (95 %CI: 39,6 bis 45,8) der Placebo-Patienten wurde dieser Endpunkt erreicht, was einer absoluten Differenz von 6,0 % (95 %CI: 10,3 bis 1,8) entspricht.
Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponente (CHF-Hospitalisierung) dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Auswirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer Verbesserung der NYHA-Funktionsklasse (p=0,008).
In der CHARM-Added-Studie wurde der zusammengesetzte Endpunkt der kardiovaskulären Mortalität oder der ersten CHF-Hospitalisierung durch Candesartan im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, HR 0,85 (95%CI: 0,75-0,96, p=0,011). Dies entspricht einer relativen Risikoreduktion von 15 %. Bei 37,9 % (95%CI: 35,2 bis 40,6) der Candesartan-Patienten und bei 42,3 % (95%CI: 39,6 bis 45,1) der Placebo-Patienten trat dieser Endpunkt auf, absoluter Unterschied 4,4 % (95%CI: 8,2 bis 0,6). Dreiundzwanzig Patienten mussten während der gesamten Studiendauer behandelt werden, um zu verhindern, dass ein Patient an einem kardiovaskulären Ereignis starb oder zur Behandlung einer Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert werden musste. Der zusammengesetzte Endpunkt, d. h. die Gesamtmortalität oder die erste Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz, wurde durch Candesartan ebenfalls signifikant gesenkt (HR 0,87 (95%-CI: 0,78-0,98, p=0,021)). Bei 42,2 % (95 %-CI: 39,5 bis 45,0) der Candesartan-Patienten und bei 46,1 % (95 %-CI: 43,4 bis 48,9) der Placebo-Patienten wurde dieser Endpunkt erreicht, absoluter Unterschied 3,9 % (95 %-CI: 7,8 bis 0,1). Sowohl die Mortalitäts- als auch die Morbiditätskomponente dieser zusammengesetzten Endpunkte trugen zu den günstigen Auswirkungen von Candesartan bei. Die Behandlung mit Candesartan Cilexetil führte zu einer Verbesserung der NYHA-Funktionsklasse (p=0,020).
In der CHARM-Preserved-Studie wurde keine statistisch signifikante Senkung des zusammengesetzten Endpunkts der kardiovaskulären Mortalität oder der ersten CHF-Hospitalisierung erreicht, HR 0,89 (95%CI: 0,77 bis 1,03, p=0,118).
Die Gesamtmortalität war nicht statistisch signifikant, wenn sie in jeder der drei CHARM-Studien separat untersucht wurde. Die Gesamtmortalität wurde jedoch auch in gepoolten Populationen bewertet, CHARM-Alternative und CHARM-Added, HR 0,88 (95%CI 0,79-0,98, p=0,018) und alle drei Studien, HR 0,91 (95%CI 0,83 bis 1,00, p=0,055).
Die positiven Wirkungen von Candesartan waren unabhängig von Alter, Geschlecht und begleitenden Arzneimitteln konsistent. Candesartan war auch bei Patienten wirksam, die gleichzeitig Betablocker und ACE-Hemmer einnahmen, und der Nutzen wurde unabhängig davon erzielt, ob die Patienten ACE-Hemmer in der in den Behandlungsleitlinien empfohlenen Zieldosis einnahmen oder nicht.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz und eingeschränkter linksventrikulärer systolischer Funktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF ≤ 40 %) senkt Candesartan den systemischen Gefäßwiderstand und den pulmonalen Kapillar-Wedge-Druck, erhöht die Plasma-Renin-Aktivität und die Angiotensin-II-Konzentration und senkt die Aldosteronspiegel.