Konstantin der Große, der in York, Britannien, zum Kaiser erklärt wurde (306), konvertierte zum Christentum, berief das Konzil von Arles ein (314), wurde alleiniger Kaiser (324), leitete praktisch das ökumenische Konzil von Nicäa (325), gründete die Stadt Konstantinopel (330) und starb 337. Im 4. Jahrhundert galt er als der große Revolutionär, vor allem in der Religion. Er machte das Christentum zwar nicht zur Reichsreligion, gewährte aber der Kirche und ihren Bischöfen wichtige Zugeständnisse, und seine Bekehrung ermutigte andere römische Bürger, Christen zu werden. Seine Gründung von Konstantinopel (das als neues Rom gedacht war) als christliche Stadt, die von der heidnischen Religion unbefleckt war, hatte tiefgreifende Auswirkungen auf die künftige politische und kirchliche Struktur des Reiches und der Kirche. Die Beziehungen zum alten Rom sollten weder in kirchlicher noch in staatlicher Hinsicht freundschaftlich sein.

Konstantin veränderte die Beziehungen zwischen der Kirche und der kaiserlichen Regierung grundlegend und leitete damit einen Prozess ein, der das Christentum schließlich zur offiziellen Religion des Reiches machte. Viele neue Konvertiten wurden gewonnen, darunter auch solche, die nur in der Hoffnung auf ein berufliches Fortkommen konvertierten. Die Kirche sah sich auch mit einer neuen Form der staatlichen Einmischung konfrontiert, als Konstantin den Vorsitz auf dem Konzil von Nicäa führte, das sich mit der arianischen Kontroverse (einer Debatte zwischen Arius und Athanasius und ihren Anhängern über die Natur des Sohnes Gottes) befasste; das Konzil lieferte die Definition der Beziehung zwischen Gott dem Vater und Gott dem Sohn, die von den meisten Christen noch heute akzeptiert wird. Obwohl sich Nizäa gegen den Arianismus aussprach, der behauptete, der Sohn sei ein geschaffenes Wesen und nicht Gott, dem Vater, gleichgestellt, neigte Konstantin in seinem späteren Leben zu diesem Glauben, und sein Nachfolger Constantius II. war offen arianisch. Trotz dieses Aufruhrs und der offenen Feindseligkeit des Kaisers Julian des Abtrünnigen (reg. 361-363) gegenüber dem Christentum überlebte die Kirche, und die Anhänger der traditionellen römischen Religion verfielen in passiven Widerstand. Der leise wachsende Druck gegen das Heidentum im 4. Jahrhundert gipfelte in den Dekreten von Kaiser Theodosius I. (reg. 379-395), der das katholische Christentum zur offiziellen Religion des Reiches machte und viele heidnische Tempel schließen ließ. Am Ende des 4. Jahrhunderts hatte sich das Christentum von einer verfolgten Sekte zur vorherrschenden Religion des Reiches gewandelt und war mit der kaiserlichen Regierung verflochten.

Die Verbindung zwischen Kirche und Staat kam in den bürgerlichen Würden und Insignien zum Ausdruck, die den Bischöfen verliehen wurden, die auch mit Botschafterfunktionen betraut wurden. Konstantin selbst ernannte Bischöfe, und er und seine Nachfolger beriefen Bischofskonzilien ein, um wichtige Glaubensfragen zu behandeln. Um 400 genoss der Patriarch von Konstantinopel (zu seiner erklärten Verlegenheit) am Hof Vorrang vor allen zivilen Beamten. Die Kaiser erließen eine Reihe von Verordnungen, die den Bischöfen mehr Privilegien und Verantwortung einräumten und ihre Stellung in Kirche und Gesellschaft stärkten. Die engen Beziehungen zwischen dem Reich und der Kirche im 4. Jahrhundert spiegeln sich in den Schriften des heiligen Ambrosius (Bischof von Mailand, 374-397) wider, der „römisch“ und „christlich“ fast als Synonyme verwendet. Nachdem Theodosius das Massaker an den Bürgern von Thessaloniki angeordnet hatte, verlangte Ambrosius jedoch, dass der Kaiser Buße tun solle, und zwang damit Theodosius, sich der Kirche als ihr Sohn, nicht als ihr Herr, zu unterwerfen.

Im späten 3. und 4. Jahrhundert nahm eine neue Bewegung Gestalt an, die sowohl auf die Tragödie der letzten Verfolgungen als auch auf den Triumph der Bekehrung durch Konstantin reagierte. Das Mönchtum entstand im 3. Jahrhundert in der ägyptischen Wüste als Reaktion auf die zeitgenössischen sozialen Verhältnisse, hatte jedoch biblische Wurzeln und spiegelte die Anziehungskraft des asketischen Lebens wider, das seit langem Teil der christlichen und philosophischen Traditionen gewesen war. Der erste der christlichen Mönche war der heilige Antonius (251-356). Das gemeinschaftliche oder zönobitische Mönchtum wurde erstmals vom Heiligen Pachomius (ca. 290-346) organisiert, der auch die erste Klosterregel verfasste. Der heilige Basilius, Bischof von Caesarea Cappadociae (370-379), lehnte das hermetische Ideal ab und bestand auf Gemeinschaften mit einer Regel, die die Autorität des Bischofs sicherte, und mit konkreten Diensten, die zu verrichten waren (z.B.,

Das Mönchtum verbreitete sich schnell im Westen, wo es vom heiligen Johannes Cassian von Marseille (ca. 360-435) und dem heiligen Benedikt von Nursia (ca. 480-c. 547), der als Vater des westlichen Mönchtums gilt, entscheidend geprägt wurde. Benedikts Regel, die schließlich vorherrschend wurde, zeichnete sich durch ihre Menschlichkeit und ihr Gleichgewicht von Gebet und Arbeit aus. Da die manuelle Arbeit der Mönche oft im Kopieren von Handschriften bestand, wurden die Klöster über Jahrhunderte hinweg zu einem großen Zentrum des kulturellen Lebens. Benedikts Zeitgenosse Cassiodorus (ca. 490-c. 585) ließ die Werke klassischer Autoren (z.B. Cicero und Quintilian) ebenso kopieren wie Bibeln und die Werke der frühen Kirchenväter.

Die Kirche missionierte nur sehr langsam über die Grenzen des Reiches hinaus. Der Gote Ulfilas bekehrte die Goten zum arianischen Christentum (ca. 340-350) und übersetzte die Bibel aus dem Griechischen ins Gotische – wobei er kriegerische Passagen des Alten Testaments als unpassend ausließ. Die Goten gaben ihren arianischen Glauben an andere germanische Stämme weiter, wie z. B. die Vandalen. (Irgendwann zwischen 496 und 508 traten die Franken unter ihrem Großkönig Chlodwig als erste der germanischen Völker zum katholischen Christentum über, und bald darauf folgten ihnen die Westgoten). Im 5. Jahrhundert wurden die westlichen Provinzen von Goten, Vandalen und Hunnen überrannt, und die kaiserliche Nachfolge wurde beendet, als ein deutscher Führer, Odoaker, beschloss, ohne Kaiser zu regieren (476). Die Position des Papsttums wurde durch den Niedergang der staatlichen Macht gestärkt, und dies bereitete den Weg für die zeitliche Souveränität der Päpste über Teile Italiens (die sie vom 7. bis zum 19. Jahrhundert behielten; die unabhängige Souveränität der Vatikanstadt wurde 1929 anerkannt).