KLASSIFIZIERUNG DER DIABETISCHEN NEUROPATHIEN

Auf der Grundlage einer Modifikation der von PK Thomas vorgeschlagenen Klassifikation lassen sich eine Reihe von Syndromen unterscheiden (Tabelle 2).

Hyperglykämische Neuropathie

Kribbelnde Parästhesie, Schmerzen oder Hyperästhesie in den Füßen werden seit langem bei Patienten mit neu diagnostizierter DM oder bei Patienten mit sehr schlechter Blutzuckerkontrolle beschrieben, wobei es sich um das Phänomen der hyperglykämischen Neuropathie handelt. Die Symptome und die Verlangsamung der Nervenleitung lassen sich durch eine verbesserte Blutzuckereinstellung rasch rückgängig machen.

Diabetische symmetrische distale Polyneuropathie mit autonomer Neuropathie

Dies ist die häufigste diabetische Neuropathie und zeichnet sich durch eine längenbezogene distale Verteilung sensorischer und motorischer Symptome und Zeichen aus. Da die autonome Beteiligung bei vielen Patienten mit diabetischer symmetrischer distaler Polyneuropathie (DSDP) auftritt und einen wichtigen Teil des klinischen Komplexes bildet, ist es am besten, wenn beide zusammen betrachtet werden.

Es ist sehr wahrscheinlich, dass der Patient mit Typ-1- oder Typ-2-Diabetes zum Zeitpunkt der Diagnose der DSDP bereits über einen längeren Zeitraum (manchmal über Jahre) einen abnormen Glukosestoffwechsel hatte. Dies ist insbesondere bei Patienten mit Typ-2-Diabetes der Fall, die in der Regel bei Auftreten von Symptomen und Anzeichen einer Neuropathie als Diabetiker „entdeckt“ werden. Es sollte auch daran erinnert werden, dass in der Regel in jedem Fall einer DSDP entweder eine Retinopathie oder eine Nephropathie nachweisbar ist – unabhängig davon, ob sie neu diagnostiziert wurde oder schon lange besteht.

Einige Patienten mit DSDP haben keine Symptome, aber die häufigsten Beschwerden sind Kribbeln, Summen oder Prickeln in den Füßen, die sich auch eng, heiß oder kalt anfühlen können. Die Symptome sind häufig, aber nicht ausschließlich, symmetrisch verteilt. Der Patient kann über Taubheit klagen oder darüber, dass er sich fühlt, als wären seine Füße in Watte eingewickelt“. Die Schmerzen in den Füßen sind nachts oft schlimmer – obwohl dieses Phänomen nicht nur bei der DSDP auftritt.

Klinische Anzeichen

Das wichtigste Zeichen ist das Fehlen der Knöchelreflexe (Tabelle 3). Ohne diese ist es schwierig, die Diagnose einer DSDP zu stellen. Der Verlust der Kniereflexe tritt in etwa zwei Dritteln der Fälle auf, aber der Verlust der Reflexe der oberen Gliedmaßen tritt nur bei einem Viertel der Patienten mit DSDP auf. Die Muskelschwäche ist in der Regel leicht und auf die Füße beschränkt, vor allem im Bereich des Nervus peroneus communis, wobei der Extensor hallucis longus und der Extensor digitorum brevis deutlicher betroffen sind als die Dorsalflexion und Eversion. Es kann eine proximale Beinschwäche beobachtet werden, die jedoch zusammen mit dem Vorhandensein einer signifikanten Schwäche der oberen Gliedmaßen den Verdacht auf eine andere Diagnose aufkommen lassen sollte, und nur wenn die entsprechenden Untersuchungen negativ ausfallen, kann in diesen Fällen die Diagnose einer DSDP gestellt werden.

Sinnesstörungen sind sehr häufig. Am häufigsten ist das Vibrationsempfinden an den Zehen betroffen. Nadelstich-, Temperatur- und leichte Berührungsempfindungen gehen bei der Verteilung von Socken oder Strümpfen verloren, und wenn bei der Verteilung von Handschuhen ein sensorischer Verlust der oberen Gliedmaßen auftritt, muss der Grad der Beeinträchtigung in den Beinen die Mitte des Oberschenkels erreicht haben. Ist dies nicht der Fall, muss nach einer anderen Erklärung für den Verlust der Empfindungsfähigkeit der oberen Gliedmaßen gesucht werden. Das tiefe Schmerzempfinden kann getestet werden, indem mit dem Griff des Patellahammers Druck auf den Nagel der großen Zehe ausgeübt wird. Jeder sensorische Verlust stellt für den diabetischen Fuß ein Risiko für eine Ulzeration dar. Auf der Grundlage des relativen Verlusts der sensorischen Modalitäten kann man die Neuropathie willkürlich in einen „Großfasertyp“ (vorherrschender Verlust von Vibrations-, leichten Berührungs- und Gelenkstellungsempfindungen) und einen „Kleinfasertyp“ (vorherrschender Verlust von Schmerz- und Temperaturempfinden) einteilen, aber diese Untergruppen sind selten und repräsentieren beide Enden des Kontinuums der DSDP.

In schwereren Fällen kann sich der sensorische Verlust auf den Rumpf ausdehnen, wobei zunächst die vordere Brust-/Bauchwand in einer „Brustplatten“-Verteilung betroffen ist, und sich dann seitlich um den Rumpf herum ausbreiten kann.

Klinisch signifikante symptomatische autonome Neuropathie ist relativ selten, aber spezifische autonome Funktionstests sollen bei 97 % der Patienten mit DSDP eine Anomalie zeigen. Wenn bei einem Patienten mit Diabetes eine ausgeprägte autonome Neuropathie, aber nur eine sehr milde DSDP oder keine distale Polyneuropathie vorliegt, sollte an eine andere Ursache für die autonome Störung gedacht werden.

Was sollte bei einer Differentialdiagnose berücksichtigt werden?

Obwohl Diabetes eine häufige Erkrankung ist, besteht die Möglichkeit, dass es eine andere Ursache für die distale Neuropathie gibt. Eine gute Anamnese (Alkohol, Neuropathie in der Familie, Drogenanamnese usw.) und einige grundlegende Bluttests (Tabelle 4) sollten ausreichen, um die Diagnose einer DSDP zu sichern.

Welche atypischen Merkmale könnten auf eine andere oder zusätzliche Neuropathie hinweisen?

1. Schwere autonome Neuropathie mit leichter DSDP: Man muss die Amyloid-Neuropathie in Betracht ziehen, die eine Small-Fiber-Neuropathie mit spontanen Schmerzen hervorrufen kann, bei der aber autonome Merkmale im Vordergrund stehen. Die klinischen Merkmale der familiären und nicht-familiären Amyloidose sind sehr ähnlich

2. Rasch fortschreitende motorische Komponente: Wenn eine ausgeprägte Schwäche auftritt, muss die Möglichkeit einer überlagerten chronisch entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) in Betracht gezogen werden. Es gibt Hinweise darauf, dass die CIDP bei Patienten mit Diabetes häufiger vorkommt als in der Allgemeinbevölkerung. Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen können hilfreich sein. Liquorproteine sind sowohl bei CIDP als auch bei DSPD erhöht, aber das Vorhandensein oligoklonaler Banden deutet auf CIDP hin.

Schmerzhafte DSDP-Varianten

Obgleich nicht klar ist, ob es sich bei den beiden nachstehend beschriebenen Syndromen um eigenständige Entitäten oder einfach um einen Teil des Spektrums der schmerzhaften DSDP handelt, ist es wichtig, sich ihrer Existenz bewusst zu sein.

Insulin-Neuritis

Eine schwere schmerzhafte sensorische Neuropathie kann im Zusammenhang mit einer strengeren Glukosekontrolle auftreten. Dies kann der Fall sein, wenn versucht wird, die Blutzuckereinstellung bei Patienten zu verbessern, die bereits auf Insulin eingestellt sind, oder bei Patienten, die zum ersten Mal mit Insulin behandelt werden. Die Schmerzen sind oft schwer zu kontrollieren und wie bei anderen schmerzhaften diabetischen Neuropathiesyndromen nachts am schlimmsten. Klinische Anzeichen sind nicht selten minimal oder gar nicht vorhanden. Nervenleitfähigkeitsstudien können normal sein.

Über einen Zeitraum von bis zu 12 Monaten ist eine Erholung üblich.

Akute schmerzhafte Neuropathie mit starkem Gewichtsverlust

Ursprünglich als „diabetische neuropathische Kachexie“ bezeichnet, tritt dieser seltene Zustand vorwiegend bei männlichen Patienten mit schlecht eingestelltem Typ-1-Diabetes auf. Frauen, die versuchen, ihren Diabetes zu kontrollieren, indem sie nicht essen und magersüchtig werden, entwickeln ebenfalls eine ähnliche schmerzhafte Neuropathie. Ein ausgeprägter Gewichtsverlust ist das Hauptmerkmal. Die distalen Schmerzen in den unteren Gliedmaßen sind stark, mit Brennen und Engegefühl in den Füßen. Depressionen sind keine Seltenheit.

Der Gewichtsverlust ist dramatisch, und wenn sich das Körpergewicht stabilisiert – in der Regel nach einer Periode der verbesserten Glukosekontrolle mit Insulin -, beginnen die Schmerzen nachzulassen. Es kann bis zu 12 Monate dauern, bis eine Besserung eintritt, und weitere 1 bis 2 Jahre, bis sich das Körpergewicht wieder normalisiert hat und die Schmerzen vollständig verschwunden sind.

Zusammenfassung

Die Entwicklung von DSDP ist häufiger bei langjährigem Diabetes, bei Männern und bei großer Statur. Sie ist in der Regel, wenn auch nicht immer, mit einer Retinopathie und/oder Nephropathie verbunden. Bei einem DM-Patienten, der Symptome und Anzeichen einer distalen Polyneuropathie entwickelt hat, sind die in Tabelle 4 aufgeführten Bluttests zu überprüfen; wenn diese alle normal sind, ist die Diagnose DSDP gesichert. Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen sind wenig aussagekräftig.

Wenn atypische klinische Merkmale vorliegen, sind weitere Untersuchungen einschließlich Nervenleitfähigkeitsuntersuchungen erforderlich, und man kann auch eine Nerven- (und Muskel-) Biopsie in Betracht ziehen (Tabelle 5).

Ätiologie

Eine einheitliche Hypothese für die Pathogenese der DSDP ist noch lange nicht gefunden. Bei der experimentellen diabetischen Neuropathie wurde ein breites Spektrum von Stoffwechselveränderungen festgestellt, wobei einige Faktoren miteinander in Verbindung stehen (Tabelle 6). Die Tatsache, dass keine dieser Stoffwechselstörungen die pathologischen Veränderungen bei der menschlichen DSDP reproduziert hat, hat die Suche nach einer vaskulären Ätiologie gefördert.

Viele Fragen sind noch unbeantwortet, vor allem die, wie Stoffwechselveränderungen innerhalb des Nervs eines Diabetes-Patienten diesen für Gefäßverletzungen prädisponieren könnten. Wenn wir der Antwort näher gekommen sind, kann die Suche nach spezifischeren, wirksamen Behandlungen beginnen.

Behandlung

Der wichtigste Aspekt der Behandlung ist eine strenge Blutzuckereinstellung ab dem Zeitpunkt der Diagnose von DM. Dies wurde bei der Typ-I-DM eindeutig nachgewiesen, wo eine strenge Blutzuckerkontrolle das Risiko, eine DSDP zu entwickeln, nach fünf Jahren um 69 % verringert. Für Typ-2-DM wurde dies noch nicht nachgewiesen, aber es ist anzunehmen, dass ähnliche Ergebnisse erzielt werden. Einmal festgestellt, ist die DSDP irreversibel und schreitet langsam voran. In diesem Stadium bringt eine strenge Glukosekontrolle aus Sicht des Patienten keine klinisch bedeutsame Verbesserung, obwohl sich die Vibrationsschwelle und die Nervenleitfähigkeit geringfügig verbessern.

Ausgehend von den Forschungsstudien, in denen Stoffwechselanomalien festgestellt wurden, ist eine Vielzahl potenzieller Behandlungen untersucht worden – zum Beispiel Aldose-Reduktase-Hemmer, Myo-Inosit-Supplementierung, α-Liponsäure und die Verabreichung von Nervenwachstumsfaktoren -, aber keine hatte eine ausreichende Wirkung auf DSDP, um als spezifische Langzeitbehandlung zugelassen zu werden. Eine Bauchspeicheldrüsentransplantation ist nur bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz, die sich einer kombinierten Nieren- und Bauchspeicheldrüsentransplantation unterziehen könnten, von echtem Nutzen, obwohl Studien gezeigt haben, dass eine Bauchspeicheldrüsentransplantation das Fortschreiten der DSDP aufhalten kann.

Die Behandlung von Schmerzen im Zusammenhang mit DSDP hat in den letzten zehn Jahren große Beachtung gefunden, stellt aber immer noch einen der schwierigsten Aspekte der Behandlung dar, da es keine einzige wirksame Behandlung gibt. Die Liste der zugelassenen Medikamente wird immer länger, basiert jedoch häufig auf Erkenntnissen aus Kurzzeitstudien – wie z. B. intravenöse α-Liponsäure, die in Deutschland, nicht aber im Vereinigten Königreich, für die Behandlung von schmerzhaften DSDP zugelassen ist.

Bei einer derartigen Vielfalt an verfügbaren Medikamenten ist es am besten, eine Abfolge von Medikamenten der ersten Wahl zu haben (die oft von der persönlichen Erfahrung diktiert wird) und, wenn möglich, bei einer Monotherapie zu bleiben (Tabelle 7). Obwohl der Einsatz von Opiaten oft verpönt ist, können sie eine Rolle spielen, wenn Antidepressiva und Antikonvulsiva versagt haben oder nur eine mäßige Schmerzkontrolle bieten. Tramadol (bis zu 400 mg/Tag) ist das beste Opiat für den Anfang, und unter bestimmten Umständen kann Morphin erforderlich sein.