Forschungsartikel – Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (2017) Research and Reports in Gynecology and Obstetrics (Special Issue 2-2017)

A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine proteinexcretion for prediction of proteinuria in preeclampsia.

Nedaa Obeid1*, Ruth O’Kelly2, Feras Abu Saadeh3, Vivion Crowley2, Sean Daly1

1Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irland

2Abteilung für Biochemie, Coombe Women and Infants University Hospital, Dublin, Irland

3Abteilung für Gynäkologie, St. James’s Hospital, Dublin, Irland

*Zuständige Autorin: Dr. Nedaa Obeidi
Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie
Coombe Women and Infants University Hospital
Dublin
Irland
Tel: 00353877407398
E-mail:

Accepted Date: March 23, 2018

Zitat: Obeid N, O’Kelly R, Saadeh FA, et al. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24 hour urine protein excretion for prediction ofproteinuria in preeclampsia. Res Rep Gynaecol Obstet. 2018;2(1):11-15

Abstract

Zielsetzung: Untersuchung der Korrelation zwischen Spot-Urin-PCR und 24-Stunden-Urin-Proteinausscheidung bei Patientinnen, die auf Präeklampsie untersucht werden. Population oder Stichprobe: 98 schwangere Frauen mit Verdacht auf Präeklampsie und einem Gestationsalter von mehr als 20 Wochen.

Methoden: Eine zufällige Urinprobe wurde unmittelbar vor oder nach der 24-Stunden-Urinsammlung entnommen. Das Protein-Kreatinin-Verhältnis wurde berechnet, indem die Protein-Konzentration im Urin durch die Kreatinin-Konzentration im Urin dividiert wurde, und die Korrelation mit der 24-Stunden-Urin-Proteinausscheidung wurde bewertet.

Ergebnisse: Die PCR hatte bei einem Cut-off-Wert von 0,02 g/mmol (0,18 g/g) eine Sensitivität und Spezifität von 97,6 % bzw. 44 % bei der Vorhersage einer Proteinurie von 300 mg/24 Stunden. Der positive prädiktive Wert lag bei 58 % und der negative prädiktive Wert bei 96 %.

Schlussfolgerung: Es besteht eine starke Korrelation zwischen Spot-PCR und 24-Stunden-Urinproteinsammlung. PCR könnte eine sinnvolle Alternative für Kliniker sein, um ihre Abhängigkeit von der 24-Stunden-Urinsammlung zu verringern.

Schlüsselwörter

Präeklampsie, Proteinharnstoff, Protein-Kreatinin-Verhältnis

Abkürzungen

PCR: Protein-Kreatinin-Verhältnis

Einführung

Präeklampsie und Eklampsie sind weltweit die dritthäufigste Ursache für Müttersterblichkeit und eine der Hauptursachen für perinatale Sterblichkeit und Morbidität. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass jedes Jahr etwa 600 000 Frauen an einer Präeklampsie sterben werden. Präeklampsie tritt bei 2-8 % aller Schwangerschaften auf; es handelt sich um eine Multisystemerkrankung des Endothels, die zu einer erhöhten Durchlässigkeit der glomerulären Basalmembran für Proteine führt und eine Proteinurie zur Folge hat. Die Präeklampsie wird bei erhöhtem Blutdruck (systolisch ≥ 140 und diastolisch ≥ 90) und Proteinurie (>300 mg/24 Stunden) nach der 20. Schwangerschaftswoche bei einer zuvor normotensiven, nicht proteinurischen Patientin diagnostiziert.

Die Messung der Proteinausscheidung über einen Zeitraum von 24 Stunden im Urin gilt als Goldstandard für die quantitative Bewertung der Proteinurie in der Schwangerschaft. Die Erhebung selbst ist jedoch zeitaufwendig, was zu Verzögerungen bei der Diagnose oder sogar zu Fehldiagnosen führt. Darüber hinaus ist sie sowohl für die Frauen als auch für das Klinikpersonal unbequem, verursacht Kosten und ist mit Fehlern behaftet, wie z. B. einer unvollständigen Sammlung. Es besteht Bedarf an einem schnellen, zuverlässigen, akzeptablen und kostengünstigen alternativen Test.

Das Spot-Protein-Kreatinin-Verhältnis (PCR) wurde als alternativer Test für die Diagnose der Präeklampsie vorgeschlagen. Eine gute Korrelation zwischen PCR und 24-Stunden-Proteinausscheidung wurde bei nicht schwangeren Patienten mit anderen Nierenerkrankungen wie Nierentransplantation, Lupus und diabetischer Nephropathie nachgewiesen. Eine ähnlich positive Korrelation zwischen den beiden Tests wurde bei schwangeren Frauen in zahlreichen Studien nachgewiesen, und die Internationale Gesellschaft für das Studium der Hypertonie in der Schwangerschaft hat diesen Test zur Feststellung einer signifikanten Proteinurie akzeptiert. Allerdings wird die PCR in der medizinischen Praxis nicht in großem Umfang eingesetzt, da es keinen Konsens über den am besten geeigneten Schwellenwert gibt und einige Studien widersprüchliche Ergebnisse lieferten. Die PCR wäre ein sehr nützlicher Test, da er schnell, billig und bequem für Patienten und Personal ist.

Das Ziel unserer Studie war es, die Korrelation zwischen der PCR im Punkturin und der 24-Stunden-Urinproteinausscheidung bei Patienten, die auf Präeklampsie untersucht werden, und ihren Wert bei der Vorhersage einer signifikanten Proteinurie bei Präeklampsie-Patienten zu untersuchen.

Methoden

Eine prospektive Kohortenstudie wurde an schwangeren Frauen mit Verdacht auf Präeklampsie und einem Gestationsalter von mehr als 20 Wochen durchgeführt. Wir schlossen Frauen mit Risikofaktoren für Präeklampsie auf der Grundlage klinischer Befunde ein, die einen oder mehrere der folgenden Punkte umfassten: Bluthochdruck, Ödeme und neu aufgetretene Proteinurie im Urintest. Frauen mit bekannter Nierenerkrankung, chronischem Bluthochdruck oder Harnwegsinfektionen wurden ausgeschlossen. Die Studie wurde in einem tertiären Entbindungszentrum mit mehr als 9000 Entbindungen pro Jahr (dem Coombe Women and Infants University Hospital) zwischen September 2008 und Oktober 2009 durchgeführt und von der Ethikkommission des Krankenhauses genehmigt.

Die 24-Stunden-Sammlung wurde stationär durchgeführt, wenn sie klinisch indiziert war; andernfalls wurde sie ambulant durchgeführt. Eine zufällige Urinprobe wurde entweder vor oder nach der 24-Stunden-Sammlung entnommen, die Konzentration des Gesamteiweißes im Urin wurde mit dem Beckman Coulter Urin/CSF-Protein-Reagenz (OSR 6170) und einem photometrischen Farbtest mit Pyrogallolrot und Molybdat (Beckman Coulter AU640 Chemistry Analyser) gemessen, Der Kreatininwert im Urin wurde mit dem Beckman Coulter-Kreatinin (OSR 6178), einem kinetischen Farbtest (Jaffe-Methode) und einer Pikrinsäure in alkalischem Medium (Beckman Coulter AU640 Chemistryanalyser) gemessen. Das Verhältnis wurde berechnet, indem die Harnproteinkonzentration durch die Kreatininkonzentration im Urin geteilt wurde, und die Korrelation mit der 24-Stunden-Harnproteinausscheidung wurde bewertet. Das Verhältnis wurde in g/mmol ausgedrückt. Sensitivität, Spezifität und prädiktive Werte der PCR im Zufallsurin bei verschiedenen Grenzwerten für die Vorhersage einer signifikanten Proteinurie wurden unter Berücksichtigung der 24-Stunden-Harnproteinausscheidung als Goldstandard geschätzt.

Eine Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (ROC-Kurve) wurde erstellt, und die Fläche unter der Kurve wurde berechnet, wobei der Wert nahe 1 einen perfekten Test darstellt. Zur Bewertung der Korrelation zwischen der Randomurin-PCR und der 24-Stunden-Urinproteinausscheidung wurde der Spearman’s rhotest verwendet, wobei ein P-Wert von weniger als 0,05 als signifikant angesehen wurde. Die statistische Analyse wurde mit der Software SPSS (Statistical Package for Socialsciences, Version 21) durchgeführt.

Ergebnisse

Tabelle 1. Demographische und klinische Merkmale der Patienten nach Vorhandensein oder Fehlen einer signifikanten Proteinurie in einer 24-Stunden-Urinsammlung (n=96).

In der 24-Stunden-Urinsammlung betrug das mittlere Urinvolumen 1800 ml (SD=973 ml), 44% der Patienten hatten eine signifikante Proteinurie, die gleich oder mehr als 0.3 g in der 24-Stunden-Urinsammlung, von denen 33 % eine Proteinurie von mehr als 1 g in 24 Stunden aufwiesen.

Die Sensitivitäten, Spezifitäten, positiven und negativen prädiktiven Werte für die PCR wurden in Abhängigkeit von dem verwendeten Cut-off-Wert berechnet; wir haben zwei klinisch relevante Cut-off-Werte hervorgehoben. Ein Cut-off von 0,02 g/mmol (0,18 g/g) hatte eine Sensitivität und Spezifität von 97,6 % bzw. 44 %. Der positive prädiktive Wert lag bei 58 % und der negative prädiktive Wert bei 96 %. Ein Grenzwert von 0,03 g/mmol (0,27 g/g) hatte eine Sensitivität und Spezifität von 86 % bzw. 76 %, der positive prädiktive Wert lag bei 73 % und der negative prädiktive Wert bei 87 % (Tabelle 2).

Tabelle 2. Sensitivität, Spezifität, negativer und positiver prädiktiver Wert für den Spot-Test im Vergleich zur 24-Stunden-Urinproteinsammlung.

Abbildung 1: Receiver-Operating-Characteristic-Kurven (ROCs) für das Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis. Die Fläche unter der ROC-Kurve für das Urinprotein-Kreatinin-Verhältnis beträgt 0,88 (95% CI 0,81 bis 0,96). Die Flächen unter der Kurvea sind signifikant unterschiedlich (P<0,001).

Abbildung 2: Die Korrelation zwischen Spot-PCR und der 24-Stunden-Urinproteinsammlung (Spearman’s rho=0.7, P<0,0001).

Diskussion

Der Nachweis einer signifikanten Proteinurie ist ein wesentlicher Bestandteil der Diagnose der Präeklampsie mit ihrem Risiko für mütterliche und perinatale Morbidität und Mortalität. Eine frühzeitige Diagnose und Behandlung der Präeklampsie ist für die Vorbeugung einer Eklampsie unerlässlich. Andererseits ist eine genaue Diagnose wichtig, um unnötige Interventionen bei hypertensiven schwangeren Frauen zu vermeiden, sei es durch weitere Tests oder Behandlungen.

Obwohl die 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung des Gesamtproteins, entweder ambulant oder stationär, immer noch als Goldstandard-Test verwendet wird, hat sie viele Einschränkungen: Es gibt eine inhärente Zeitverzögerung und sie ist sowohl für die Patienten als auch für das Personal unbequem. Außerdem sind Fehler möglich, z. B. eine unvollständige Entnahme, was zu Fehldiagnosen führen kann. Die PCR kann ein praktischer alternativer Test sein, der solche Fehler minimiert und eine rasche klinische Entscheidungsfindung erleichtert. Es handelt sich auch um einen Test, der in einer sich entwickelnden klinischen Situation schnell wiederholt werden kann. Obwohl das PCR-Verhältnis einen vielversprechenden diagnostischen Wert aufweist, ist ein Gleichgewicht zwischen Sensitivität und Spezifität erforderlich, das auf einem gewählten Schwellenwert beruht, sowie auf der Rolle des Tests als Zusatz-, Screening- oder Ersatztest. Letztlich geht es um die Genauigkeit der Präeklampsie-Diagnose, und daher halten wir dies für ein wichtiges Thema.

Die Verwendung der PCR als Ersatz für die 24-Stunden-Urinproteinmessung würde idealerweise einen Cut-off-Wert verwenden, der die Sensitivität und Spezifität maximiert, um die Zahl der falsch-negativen Ergebnisse zu begrenzen und so eine unentdeckte Präeklampsie mit ihrem Risiko einer schweren Morbidität und Mortalität für Mutter und Kind zu verhindern. Es ist auch wünschenswert, die Zahl der falsch-positiven Ergebnisse bei Frauen zu begrenzen, die dann einer verstärkten Überwachung und möglicherweise einer Frühgeburt unterworfen werden würden. Wenn die PCR als Screening-Test eingesetzt werden soll und bei positiven Ergebnissen eine 24-stündige Urinsammlung zur Überprüfung einer signifikanten Proteinurie erforderlich ist, müssen die falsch-negativen Ergebnisse minimiert werden. Dies würde es ermöglichen, falsch positive Ergebnisse durch den zweiten Test zu identifizieren und somit die Sensitivität auf Kosten der Spezifität zu maximieren.

In unserer Studie wurde ein PCR-Wert von 0,02 g/mmol als optimaler Schwellenwert zum Nachweis einer Urinproteinausscheidung von 300 mg/24 Stunden identifiziert, mit einer Sensitivität und einer Spezifität von 97 % bzw. 44 %.Es gibt einige Berichte mit widersprüchlichen Ergebnissen; es wurden unterschiedliche Labormethoden für die Messung von Protein und Kreatinin, unterschiedliche Cut-offs und unterschiedliche Einheiten für die PCR verwendet, wodurch ein gültiger Vergleich zwischen diesen Studien schwierig ist. Young et al. fanden keinen einzigen Wert zur Unterscheidung einer signifikanten Proteinurie nach einer ROC-Analyse, fanden aber einen Wert von weniger als 0,15 g/g, der eine schwangerschaftsbedingte Hypertonie wirksam ausschloss. Rodriguez-Thompson und Lieberman führten eine ROC-Analyse durch und die Fläche unter der Kurve betrug (0,91), waren aber nicht in der Lage, einen klaren Cut-off-Wert für die PCR zu ermitteln, sondern entschieden sich für die Verwendung von 0,19 g/g. In einer Studie von Durnwald und Mercer wurde zwar ein signifikanter Zusammenhang zwischen der 24-Stunden-Urinsammlung und der PCR festgestellt (p<0,0001), der Korrelationskoeffizient war jedoch niedrig (r2=0,41), die ROC-Analyse wurde durchgeführt und die Fläche unter der Kurve betrug 0,8. Es wurden verschiedene Cut-Off-Werte für die PCR verwendet, die zwischen (0,15-0,5 g/g) lagen, während Sensitivität und Spezifität zwischen (63,1%-92,9%) bzw. (32,7%-82,7%) lagen, aber der optimale Cut-Off-Wert zur Maximierung der Sensitivität und Spezifität war 0,39, der eine Sensitivität von 72,6% und eine Spezifität von 73,1% aufwies. Kayatas fand heraus, dass die PCR bei einem Cut-off-Wert von 0,28 g/g ein schlechter Prädiktor für die 24-Stunden-Proteinurie ist; die Sensitivität und Spezifität lagen bei 60,4 % bzw. 77,9 %. Er stellte jedoch fest, dass die PCR bei einem Grenzwert von 0,77 g/g ein guter Prädiktor für eine Proteinurie von mehr als 2 g/Tag ist.

In einer Studie von Shahbazian et al. wurde eine PCR von 0,20 g/g als bester Schwellenwert für die Erkennung einer Urinproteinausscheidung von 300 mg/24h ermittelt, mit einer Sensitivität und Spezifität von 91,2 % bzw. 87,8 %. Wheeler und Kollegen fanden eine starke Korrelation (r=0,88) zwischen der PCR und den 24-Stunden-Urinprotein-Ergebnissen; die optimale PCR auf der Grundlage der ROC-Analyse war 0,21 g/g mit einer Sensitivität und Spezifität von 86,8 % bzw. 87,5 %. Eine Studie von Lamontagne zeigte, dass die PCR-Ergebnisse im Laufe des Tages variieren; in ihrer Studie war die PCR in den ersten Morgenproben weniger empfindlich. Verdonk verglich jedoch die PCR-Ergebnisse von drei Urinproben, die um 8 Uhr, 12 Uhr und 17 Uhr entnommen wurden, und fand keinen Unterschied zwischen den drei Messzeitpunkten in Bezug auf die Sensitivität und Spezifität.

Die Hauptsorge in der klinischen Praxis für diesen Test sind die falsch-negativen Ergebnisse. In unserer Studie haben wir die Sensitivität auf Kosten der Spezifität maximiert, um die Möglichkeit zu verringern, dass die Diagnose einer Präeklampsie übersehen wird, da eine falsch-positive PCR bei Fehlen anderer Befunde nicht zwangsläufig zu Interventionen führen würde.

Schlussfolgerung

Die meisten Studien haben eine starke Korrelation zwischen Spot-PCR und 24-Stunden-Urinproteinsammlung gezeigt; es wurde jedoch kein Konsens für einen spezifischen PCR-Cut-off-Wert erzielt. Wir glauben, dass dieser Test eine sinnvolle Alternative für Kliniker sein könnte, um ihre Abhängigkeit von der 24-Stunden-Urinprobe zu verringern, und schlagen im Interesse der Patientensicherheit einen Cut-off-Wert von 0,02 g/mmol vor. Die Vorteile der PCR liegen nicht nur darin, dass sie ein schnellerer und bequemerer Test ist; ist die Tatsache, dass alle schwangeren Frauen mit Bluthochdruck während der gesamten Schwangerschaft und bis zur Entbindung problemlos untersucht werden könnten.

Zukünftige Studien müssen sich auf die Bewertung der klinischen Ergebnisse und der Kosteneffizienz des Einsatzes von PCR zur Vorhersage einer signifikanten Proteinurie konzentrieren.

Referenz

1. World Health Organization. WHO-Empfehlungen zur Prävention und Behandlung von Präeklampsie und Eklampsie: Implikationen und Maßnahmen. Geneva: WHO. 2014.
2. Duley L, Meher S, Abalos E. Management of pre-eclampsia. BMJ. 2006;332(7539):463-8.
3. Cote AM, Firoz T, Mattman A, et al. The 24-hour urine collection: gold standard or historical practice? Am J Obstet Gynecol. 2008;199(6):625e1-6.
4. Al RA, Baykal C, Karacay O, et al. Random urine protein-creatinine ratio to predict proteinuria in new-onset mild hypertension in late pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104(2):367-71.
5. Cote AM, Brown MA, Lam E, et al. Diagnostic accuracy of urinary spot protein:creatinine ratio for proteinuria in hypertensive pregnant women: systematic review. BMJ. 2008 3;336(7651):1003-6.
6. Christopher-Stine L, Petri M, Astor BC, et al. Urine protein-to-creatinine ratio is a reliable measure of proteinuria in lupus nephritis. J Rheumatol. 2004;31(8):1557-9.
7. Chitalia VC, Kothari J, Wells EJ, et al. Cost-benefit analysis and prediction of 24-hour proteinuria from the spot urine protein-creatinine ratio. Clin Nephrol. 2001;55(6):436-47.
8. Xin G, Wang M, Jiao LL, et al. Protein-to-creatinine ratio in spot urine samples as a predictor of quantification of proteinuria. Clinica Chimica Acta. 2004;350:35-9.
9. Torng S, Rigatto C, Rush DN, et al. The urine protein to creatinine ratio (P/C) as a predictor of 24-hour urine protein excretion in renal transplant patients. Transplantation. 2001;72(8):1453-6.
10. Brown MA, Lindheimer MD, de Swiet M, et al. The classification and diagnosis of the hypertensive disorders of pregnancy: statement from the International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy (ISSHP). Hypertens Pregnancy. 2001;20(1):9-14.
11. Morris RK, Riley RD, Doug M, et al. Diagnostic accuracy of spot urinary protein and albumin to creatinine ratios for detection of significant proteinuria or adverse pregnancy outcome in patients with suspected pre-eclampsia: Systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4342.
12. Haas DM, Sabi F, McNamara M, et al. Comparing ambulatory spot urine protein/creatinine ratios and 24-h urine protein measurements in normal pregnancies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2003;14(4):233-6.
13. Durnwald C, Mercer B. A prospective comparison of total protein/creatinine ratio versus 24-hour urine protein in women with suspected preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2003;189(3):848-52.
14. Lindheimer MD, Kanter D. Interpreting abnormal proteinuria in pregnancy: the need for a more pathophysiological approach. Obstet Gynecol. 2010;115(2):365-75.
15. Boulware LE, Jaar BG, Tarver-Carr ME, et al. Screening for proteinuria in US adults: a cost-effectiveness analysis. JAMA. 2003;290(23):3101-14.
16. Yamasmit W, Chaithongwongwatthana S, Charoenvidhya D, et al. Random urinary protein-to-creatinine ratio for prediction of significant proteinuria in women with preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal Med. 2004;16(5):275-9.
17. Zadehmodarres S, Razzaghi MR, Habibi G, et al. Random urine protein to creatinine ratio as a diagnostic method of significant proteinuria in pre-eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2006;46(6):501-4.
18. Wheeler TL, Blackhurst DW, Dellinger EH, et al. Usage of spot urine protein to creatinine ratios in the evaluation of preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):465 e1-4.
19. Young RA, Buchanan RJ, Kinch RA. Verwendung des Protein/Kreatinin-Verhältnisses einer einzelnen entleerten Urinprobe bei der Beurteilung des Verdachts auf schwangerschaftsinduzierten Bluthochdruck. J Fam Pract. 1996;42(4):385-9.
20. Rodriguez-Thompson D, Lieberman ES. Verwendung eines stichprobenartigen Urinprotein-Kreatinin-Verhältnisses zur Diagnose einer signifikanten Proteinurie während der Schwangerschaft. Am J Obstet Gynecol. 2001;185(4):808-11.
21. Kayatas S, Erdogdu E, Cakar E, et al. Comparison of 24-hour urinary protein and protein-to-creatinine ratio in women with preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013;170(2):368-71.
22. Shahbazian N, Hosseini-Asl F. A comparison of spot urine protein-creatinine ratio with 24-hour urine protein excretion in women with preeclampsia. Iran J Kidney Dis. 2008;2(3):127-31.
23. Lamontagne A, Cote AM, Rey E. The urinary protein-to-creatinine ratio in Canadian women at risk of preeclampsia: does the time of day of testing matter? J Obstet Gynaecol Can. 2014;36(4):303-8.
24. Verdonk K, Niemeijer I, Hop W, et al. Variation of urinary protein to creatinine ratio during the day in women with suspected pre-eclampsia. BJOG. 2014;25.