Was jeder Arzt wissen muss:

„Eosinophilie“ bezieht sich auf eine erhöhte absolute Zahl von Eosinophilen im peripheren Blut. Sowohl die periphere Eosinophilie als auch die Gewebe-Eosinophilie (Infiltration des Körpergewebes durch eine abnorm hohe Anzahl von Eosinophilen) können als sekundäre Manifestation einer Vielzahl von allergischen, infektiösen und malignen Erkrankungen oder als primäre Manifestation eines hypereosinophilen Syndroms auftreten.

Die strengen Definitionen der Eosinophilie variieren geringfügig von Labor zu Labor, aber der am häufigsten akzeptierte Grenzwert ist eine absolute Eosinophilenzahl von mehr als 500 Eosinophilen/Mikroliter Blut. Viele Experten schichten den Grad der Eosinophilie wie folgt weiter ein:

• Milde Eosinophilie: 500 bis 1.500 Eosinophile/μl

• Moderate Eosinophilie: 1.500 bis 5.000 Eosinophile/μl

• Schwere Eosinophilie: mehr als 5.000 Eosinophile/μl

Ein weiterer Begriff, „Hypereosinophilie“, wurde verwendet, um eine absolute Eosinophilenzahl von mehr als 1500/microl zu bezeichnen und damit eine mäßige und schwere Eosinophilie zu umfassen. Im Gegensatz dazu ist der Begriff „hypereosinophiles Syndrom“ in der Regel für eine (in der Regel schwere) Hypereosinophilie reserviert, die ohne einen offensichtlichen zugrundeliegenden Prozess auftritt.

Welche Merkmale des Krankheitsbildes geben mir Hinweise auf mögliche Ursachen und die nächsten Behandlungsschritte:

Schärfe des Krankheitsbildes

Obwohl nicht spezifisch, wird eine sich rasch entwickelnde Eosinophilie häufig in Verbindung mit einer allergischen Reaktion, einer aggressiven Infektion oder einer bösartigen Erkrankung beobachtet. Andererseits kann eine lang anhaltende Eosinophilie bei chronischen Infektionen, Autoimmunerkrankungen und indolenten malignen Erkrankungen auftreten.

Schweregrad der Eosinophilie

Bei einigen Erkrankungen (vor allem Asthma und Nebenniereninsuffizienz) tritt selten mehr als eine leichte Eosinophilie auf, und das Vorhandensein einer schweren Eosinophilie macht dies weniger wahrscheinlich. Ansonsten ist der Schweregrad der Eosinophilie jedoch nur selten hilfreich, um zwischen den möglichen Ursachen zu unterscheiden.

Assoziierte Symptome

Pruritis ist ein häufiger Befund bei vielen Patienten mit Eosinophilie und kann auf einen allergischen Prozess, eine parasitäre Infektion oder ein hämatologisches Malignom hinweisen. Bestimmte dermatologische Befunde, insbesondere Urtikaria (Quaddeln), sind bei Patienten mit Eosinophilie und Pruritus ebenfalls häufig zu finden.

Auffällige konstitutionelle Symptome wie Müdigkeit, Fieber, nächtliche Schweißausbrüche oder Gewichtsverlust können, obwohl sie unspezifisch sind, eine Eosinophilie begleiten, die auf chronische Infektionen (insbesondere HIV und Darmparasiten), Nebenniereninsuffizienz, Autoimmunerkrankungen oder bösartige Erkrankungen zurückzuführen ist.

Dyspnoe oder Keuchen können auf Asthma, allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) oder das Churg-Strauss-Syndrom hinweisen. Dyspnoe ohne ausgeprägtes Keuchen kann bei einer theroembolischen Lungenembolie auftreten.

Durchfall oder Bauchschmerzen können bei verschiedenen mit Eosinophilie assoziierten Syndromen auftreten, insbesondere bei parasitären Infektionen.

Arthralgien, Myalgien, Gelenkentzündungen, Raynaud-Phänomen, Sicca-Syndrom oder ein malarer Hautausschlag können auf eine zugrunde liegende Autoimmunerkrankung hinweisen.

Physikalische Untersuchung

Zu den Anzeichen, die bei der Abklärung und Behandlung helfen können, gehören:

• Orthostatische Veränderungen der Vitalzeichen (Nebenniereninsuffizienz)

• Fieber (Asthma, ABPA, Churg-Strauss-Syndrom)

• Bauchschmerzen (helminthische Infektionen)

• Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie (hämatologisches Malignom, chronische Infektionen)

• Verminderte periphere Pulse (Thromboangiitis obliterans, atheroembolische Nierenerkrankung)

• Entzündete Gelenke (rheumatologische Erkrankung)

• Dermatographie (allergische Reaktion, primäre Mastozytose)

• Fußsenkung, oder andere Anzeichen einer Mononeuritis multiplex (Churg-Strauss-Syndrom)

Welche Laboruntersuchungen sollten Sie anordnen, um die Diagnose zu stellen, und wie sollten Sie die Ergebnisse interpretieren?

Erforderliche Laboruntersuchungen:

• Vollständiges chemisches Panel

– Hyponatriämie kann auf Nebenniereninsuffizienz oder Volumenkontraktion durch Durchfall hinweisen. Hyperkaliämie kann auf eine Nebenniereninsuffizienz hinweisen.- Metabolische Azidose ohne Anionenlücke kann auf eine Nebenniereninsuffizienz hinweisen.- Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist unspezifisch, kann aber bei akuter interstitieller Nephritis auftreten.

• Leberfunktionstests

• Komplettes Blutbild mit manuellem Abstrich/Differenzialblutbild

– Erhöhte Werte anderer Arten von weißen Blutkörperchen können auf eine Infektion oder ein bösartiges Geschehen hindeuten.- Eine Anämie ist zwar unspezifisch, kann aber auf eine chronische Erkrankung, einen Eisenmangel aufgrund einer bösartigen Erkrankung oder eines infiltrierenden Parasiten, eine Hämolyse oder eine Knochenmarkinfiltration oder -insuffizienz im Zusammenhang mit einer zugrundeliegenden bösartigen Erkrankung hinweisen.- Eine Thrombozytopenie kann mit Autoimmunerkrankungen, Infektionen oder bösartigen Erkrankungen einhergehen.- Eine Thrombozytose kann eine Reaktion auf eine Infektion oder Autoimmunerkrankung sein oder im Zusammenhang mit einer malignen oder myeloproliferativen Erkrankung auftreten.

• Urinalanalyse auf das Vorhandensein von Eosinophilen, die auf eine akute interstitielle Nephritis hinweisen können

Zusätzliche Labortests sollten von den klinischen Umständen abhängen und können Folgendes umfassen:

• Allergisch:

– Immunglobulin-Unterklassen (insbesondere Immunglobulin E ).- Tryptase.

• Infektiös:

– HIV-Serologie +/- Viruslast.- Serologie des humanen T-lymphotropen Virus (HTLV) Typ I und II.- Stuhluntersuchung auf Eizellen und Parasiten.- Serologie auf Strongyloides, Toxocara canis, Trichinella, Schistosoma, Echinococcus.- Serologie auf Kokzidiomykose, Histoplasma oder Aspergillus.- Hauttest auf Reaktivität gegenüber Aspergillus-Antigenen.- Zu beachten ist, dass Galactomannan, das für die Diagnose invasiver Aspergillus-Infektionen recht empfindlich ist, bei der Diagnose von ABPA nicht hilfreich ist.

• Maligne:

– Periphere Durchflusszytometrie für Leukämie- oder Lymphom-Marker.- Laktatdehydrogenase (LDH) (unspezifisch, kann aber einen erhöhten Zellumsatz anzeigen).- Knochenmarkuntersuchung für Durchflusszytometrie und Zytogenetik.

• Autoimmun:

– Antinukleäre Antikörper.- Wie weiter unten ausgeführt, sind rheumatologische Erkrankungen jedoch eine seltene Ursache für Eosinophilie, so dass ein Test auf häufigere Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis oder systemische Sklerose in der Regel nicht angezeigt ist und, falls er positiv ausfällt, wahrscheinlich zufällig ist.

Welche Erkrankungen können der Eosinophilie zugrunde liegen:

Allergische Erkrankungen

• Atopische Dermatitis

• Rhinitis-Syndrome (die sich am häufigsten als nasale Eosinophilie manifestieren):

– Nasale Polyposis +/- Asthma oder Aspirinempfindlichkeit. Nichtallergische Rhinitis mit Eosinophilie-Syndrom (NARES):

• Medikamentenbedingte Eosinophilie

Infektionskrankheiten

• Retroviren:

– HIV.- HTLV-I und -II.

• Parasiten:

– Helminthen: (Hakenwurm, Strongyloides, Zystizerkose, Echinococcus, Gnathostomiasis).- Filariose (Loa loa, Onchozerkose, Mansonelliasis).- Egel (Schistosomiasis, Clonorchis, Paragonimiasis).- Protozoen: Dientamoeba fragilis, Isospora belli (wohlgemerkt, die meisten anderen Protozoen verursachen keine Eosinophilie)

• Pilze:

– ABPA- Kokzidiomykose (primär oder disseminiert)

Neoplastische Erkrankungen

• Primär:

– Hypereosinophile Syndrome.- Mastozytose.- Akute eosinophile Leukämie (FAB M4Eo).

• Sekundär:

– Akute lymphoblastische Vorläufer-B-Zell-Leukämie (gewöhnlich mit t).- Akute lymphoblastische Vorläufer-T-Zell-Leukämie (gewöhnlich mit t).- Hodgkin-Lymphom.- Non-Hodgkin-Lymphom.- Sezary-Syndrom.- Solide Tumore (selten gesehen).

Autoimmun/rheumatische Erkrankungen

• Eosinophilie-Myalgie-Syndrom (assoziiert mit kontaminiertem L-Tryptophan)

• Toxisches Öl-Syndrom (assoziiert mit der Einnahme von denaturiertem Rapsöl)

• Idiopathische eosinophile Synovitis

• Andere Krankheiten (selten gesehen): Rheumatoide Arthritis, Dermatomyositis, systemische Sklerose, Sjogren-Syndrom

Vaskulitis

• Churg-Strauss-Syndrom

• Thromboangiitis obliterans (Morbus Buerger )

• Granulomatose mit Polyangiitis (ehemals Wegenersche Granulomatose )

Primärer Immundefekt

• Hyper-IgE-Syndrom (Job-Syndrom)

• Kombinierter Immundefekt mit Hypereosinophilie (Omenn-Syndrom).

Nebenniereninsuffizienz

Atheroembolische Erkrankung

Wann sind aggressivere Tests erforderlich:

Eine rasch ansteigende Eosinophilenzahl oder offenkundige konstitutionelle Symptome können auf einen aggressiven neoplastischen Prozess hinweisen, während hämodynamische Instabilität oder Anzeichen von Anaphylaxie auf eine sich entwickelnde schwere allergische Reaktion hindeuten können. Andererseits kann eine seit langem bestehende Eosinophilie, insbesondere wenn sie von einigen der oben beschriebenen Anzeichen oder Symptome begleitet wird, immer noch invasivere oder aggressivere Tests erfordern, wenn die Ursache der Eosinophilie nach einer Basisuntersuchung unklar ist.

Einige dieser Tests können umfassen:

• Knochenmarksbiopsie oder Lymphknotenbiopsie

– Um nach Anzeichen von Gewebe-Eosinophilie oder Mastzelleninvasion zu suchen, wie sie bei den hypereosinophilen Syndromen oder der Mastozytose auftreten können.

Muskel-, Haut- oder andere Organbiopsie

– Zur Suche nach Anzeichen von Gewebe-Eosinophilie oder Mastzellinvasion, wie sie bei hypereosinophilen Syndromen oder Mastozytose auftreten können.

Bronchoskopie mit Lavage +/- transbronchiale Biopsie

– Um nach Eosinophilen, Aspergillus oder Granulmoas zu suchen, die auf Churg-Strauss oder Granulomatose mit Polyangiitis hinweisen könnten.

Welche bildgebenden Untersuchungen sind hilfreich?

Es gibt keine bildgebenden Untersuchungen, die universell für alle Fälle von Eosinophilie anwendbar sind. Die Lokalisierung von Anzeichen und Symptomen kann eine geeignete Bildgebung nahelegen, um die Ursache einer Infektion oder eines bösartigen Tumors zu charakterisieren.

Welche Therapien sollten Sie sofort einleiten und unter welchen Umständen – auch wenn die Ursache nicht identifiziert wurde?

Die geeignete Therapie hängt fast immer von der Identifizierung der zugrunde liegenden Ursache der Eosinophilie ab.

Patienten mit Lippen- oder Zungenschwellung, Kehlkopfödem oder akutem Bronchospasmus oder Anzeichen eines hämodynamischen Kollapses, die auf eine akute anaphylaktische Reaktion hindeuten, sollten gegebenenfalls mit Steroiden und/oder Epinephrin behandelt werden.

Patienten mit zugrundeliegenden Infektionen oder bösartigen Tumoren sollten zur weiteren Diagnostik und Behandlung an entsprechende Fachärzte überwiesen werden, sobald eine Diagnose gestellt wurde. Patienten mit Nebenniereninsuffizienz benötigen in der Regel eine Ersatztherapie mit Kortikosteroiden.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu verringern?

Patienten mit schwerer Pruritis sollten symptomatisch mit feuchtigkeitsspendenden Cremes oder Lotionen und Antihistaminika behandelt werden, entweder der ersten Generation (Diphenhydramin oder Hydroxyzin) oder der zweiten Generation (Loratidin, Fexofenadin oder Cetirizin).

Was sollten Sie dem Patienten und der Familie über die Prognose sagen?

Wie bei der Behandlung hängt die Prognose von der zugrundeliegenden Ursache der Eosinophilie ab.

„Was wäre wenn“-Szenarien.

Da die Eosinophilie eine breite Differenzialdiagnose hat, gibt es viele potenzielle Entscheidungspunkte bei der Abklärung und Behandlung. Der wichtigste davon ist die Identifizierung von unmittelbar lebensbedrohlichen Zuständen (insbesondere Anaphylaxie) und von solchen, die zwar keine Notfälle sind, aber eine schnelle, entschlossene Abklärung erfordern.

Zur letzteren Gruppe gehören fulminantes Nebennierenversagen, aggressive hämatologische Malignome und die Vaskulitiden (Churg-Strauss und Granulomatose mit Polyangiitis), die einen aggressiven Verlauf nehmen können, wenn sie nicht sofort behandelt werden. Eine umfassende Erstuntersuchung wie die oben beschriebene wird dazu beitragen, die Fachärzte zu bestimmen, die bei der Erkennung und Behandlung dieser Erkrankungen am hilfreichsten sind.

Pathophysiologie

Eosinophile sind endständig differenzierte Mitglieder der Granulozytenlinie. Sie stammen von demselben gemeinsamen myeloischen Vorläufer ab, aus dem auch andere hämatopoetische Zellen entstehen, die im Knochenmark heranreifen, darunter Erythrozyten, Thrombozyten, Neutrophile und Monozyten. Sie haben mit den Basophilen einen gemeinsamen Vorläufer, der sich stärker differenziert. Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Interleukin (IL)-3 und IL-5 sind alle wichtig für die Entwicklung der Eosinophilen, wobei IL-5 eine besonders wichtige Rolle bei der Differenzierung und Aktivierung spielt. Nach ihrer Differenzierung wandern Eosinophile aus dem Knochenmark in das periphere Gewebe, vor allem in den Darm, wo sie sich bis zur Seneszenz oder Aktivierung aufhalten; daher ist das Vorhandensein von Eosinophilen im peripheren Blut ohne stimulierende Faktoren ungewöhnlich.

Eosinophile sind größtenteils synthetisch inaktiv und wirken hauptsächlich durch Degranulation und die Freisetzung von vorgespeicherten Mediatoren. Einige davon, wie das Major Basic Protein (MBP), das eosinophile kationische Protein und das von Eosinophilen stammende Neurotoxin, sind direkt zytotoxisch für Parasiten, während andere (Leukotriene und Prostaglandine) lokale Veränderungen wie Gefäßerweiterung und erhöhte Gefäßpermeabilität hervorrufen, die zur Entwicklung einer robusteren Immunantwort beitragen.

Der häufigste und am besten verstandene Mechanismus für die physiologische Eosinophilenaktivierung erfolgt über den T-Helfer (Th) 2 vermittelten Weg, der sowohl bei allergischen und atopischen Reaktionen als auch als Reaktion auf Helmintheninfektionen wichtig ist. Bei diesem Weg führt die antigene Stimulation von Th2-Zellen zur Produktion spezifischer Zyokine und Chemokine, insbesondere IL-5. Diese Produkte führen zur Rekrutierung vorhandener Eosinophiler an den Ort der Th2-Aktivierung und veranlassen sie zur Freisetzung ihres Zellinhalts, während sie gleichzeitig die Produktion neuer Eosinophiler im Knochenmark anregen; der eigentliche Prozess der Degranulation wird dann in der Regel durch die Vernetzung von Oberflächenrezeptoren durch Immunglobulin stimuliert. Gleichzeitig führt die Th2-Reaktion auch zur Rekrutierung von Mastzellen und zur Produktion von IgE.

Umgekehrt treten einige Ursachen für periphere oder Gewebe-Eosinophilie (insbesondere Ösophagitis und einige Formen der pulmonalen Eosinophilie) ohne ausgeprägte IgE-Produktion oder Mastzellaktivierung auf, was darauf hindeutet, dass es parallele Mechanismen für die Eosinophilen-Aktivierung unabhängig vom Th2-Signalweg gibt.

Die Pathogenese der hypereosinophilen Syndrome (HES) und anderer klonaler Erkrankungen der Eosinophilen unterscheidet sich von diesen physiologischen Mechanismen. Der am besten verstandene Weg entwickelt sich im Zusammenhang mit der häufigsten genetischen Anomalie, die den hypereosinophilen Syndromen zugrunde liegt, bei der eine interstitielle Deletion des Chromosoms 4q12 zur Bildung des Fusionsgenprodukts FIP1L1-PDGFRα führt, einer konstitutiv aktivierten Tyrosinkinase, die die Produktion von terminal differenzierten Eosinophilen antreibt.

Das Ansprechen dieser Untergruppe von HES auf Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib stützt die Hypothese, dass diese Mutation wahrscheinlich ursächlich ist, obwohl einige HES ohne diese Mutation ebenfalls auf das Medikament ansprechen, was auf die Beteiligung anderer Tyrosinkinasen an der Pathogenese der Erkrankung hindeutet. Bei HES-Patienten, die keine 4q12-Deletionen aufweisen, wurde eine Reihe anderer genetischer Anomalien beobachtet, darunter Mutationen in Bindungspartnern von PDGFRα und PDGFRβ, Rearrangements von FGFR1 und die gleiche V617F-Punktmutation in JAK2, die häufig bei den klassischen bcr-abl-negativen myeloproliferativen Störungen gefunden wird. Die pathogene Bedeutung vieler dieser Anomalien ist noch nicht vollständig geklärt.

Welche anderen klinischen Manifestationen können mir helfen, eine Eosinophilie zu diagnostizieren?

Dies wird oben besprochen.

Welche zusätzlichen Laboruntersuchungen können angeordnet werden?

Das wird oben besprochen.

Was ist die Beweislage?

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