Fieberepisoden im frühen Leben und die Entwicklung von Atopie bei Kindern mit Asthma

Diskussion

Das Risiko, bei asthmatischen Kindern atopisch zu werden, stand in umgekehrtem Zusammenhang mit der Anzahl der Fieberepisoden in den ersten 12 Lebensmonaten. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Kinder mit Asthma entsprechend ihrer Fieberepisoden in zwei Kategorien eingeteilt werden können: 1) diejenigen, die im ersten Lebensjahr zu keuchen beginnen, entwickeln eine atopische Sensibilisierung unabhängig von der Anzahl der Fieberepisoden im ersten Lebensjahr; 2) diejenigen, die später (nach dem ersten Lebensjahr) zu keuchen beginnen, haben ein Risiko, Atopie zu entwickeln, das umgekehrt mit der Anzahl der Fieberepisoden im ersten Lebensjahr zusammenhängt. Interessanterweise ist innerhalb der gesamten Asthma-Gruppe nur die erste Kategorie durch mehr Fieberepisoden in den ersten Lebensjahren gekennzeichnet als die Kontrollgruppe. Es ist jedoch schwer zu sagen, ob mehr Fieberepisoden, die wahrscheinlich auf Infektionen zurückzuführen sind, einen unabhängigen Risikofaktor für Asthma darstellen oder ob sie bereits die ersten Anzeichen von Asthma sind oder durch Asthma verursacht werden.

Durch das Querschnittsstudiendesign wurde die Häufigkeit von Fieberepisoden retrospektiv durch elterliche Berichte ermittelt und unterliegt daher einer gewissen Verzerrung der Erinnerung. Es ist jedoch erwähnenswert, dass das Durchschnittsalter der Population mit 6,07±2,78 Jahren niedriger war als bei anderen ähnlichen Studien in der Literatur 17. In einer solchen Studie sollten auch mehrere Störvariablen berücksichtigt werden. Bei der Analyse der Daten wurden Alter, Geschlecht, Anzahl der Geschwister, Rauchen, Haustiere, Besuch einer Kindertagesstätte, atopische Erkrankungen in der Familie, Stillen und Abstillen berücksichtigt, also die Variablen, die normalerweise als die wichtigsten gelten. Andere relevante Faktoren können jedoch einen Einfluss haben.

Eine größere Anzahl von Fieberepisoden wurde bei Kindern festgestellt, bei denen das Keuchen im ersten Lebensjahr begann, und das jüngere Alter der Gruppe A schien keinen Einfluss zu haben. Eine Verzerrung der Erinnerung der Eltern wurde durch ein bivariates Korrelationsverfahren ausgeschlossen, das weder in der Gesamtpopulation (Pearson: r2=0,00, p=0,6) noch in der Gruppe A (Pearson: r2=0,00, p=0,3) einen Zusammenhang zwischen Alter und Anzahl der Fieberepisoden zeigte. Dagegen kann ein Beobachtungsfehler nicht ausgeschlossen werden, da die Eltern dieser Kinder möglicherweise Keuchepisoden mit Fieberepisoden verwechseln. Allerdings meldeten die Kinder der Gruppe A auch im zweiten Lebensjahr mehr Fieberepisoden als die Kinder der Gruppe B (bei denen das Keuchen im zweiten Lebensjahr begann). Es ist unwahrscheinlich, dass nur die Eltern der Gruppe A Fieberepisoden sowohl im ersten als auch im zweiten Lebensjahr mit Keuchepisoden verwechseln. Diese Beobachtungen könnten auf einen echten Unterschied zwischen den Gruppen hinweisen. Da Asthma im Säuglingsalter sowohl durch Infektionen als auch durch Atopie ausgelöst werden kann, besteht schließlich das Risiko, dass Querschnittserhebungen aufgrund von Heterogenitätsverzerrungen einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Fieberepisoden und atopischen Sensibilisierungen zeigen 19. Die offensichtliche schützende Wirkung von Fieber gegen Atopie könnte also einfach darauf zurückzuführen sein, dass eine Asthmagruppe aus verschiedenen Phänotypen des Keuchens bestehen kann. Die Studie zeigte jedoch nur bei Kindern, bei denen das Keuchen nach dem ersten Lebensjahr einsetzte, einen umgekehrten Zusammenhang zwischen Fieberepisoden im ersten Lebensjahr, so dass Fieberepisoden offenbar kein Asthma auslösen. Außerdem besteht kein signifikanter Zusammenhang zwischen Fieberepisoden und atopischen Sensibilisierungen bei Kindern, die im ersten Lebensjahr mit dem Keuchen begonnen haben, bei denen eine Heterogenitätsverzerrung hauptsächlich zu erwarten gewesen wäre.

Diese Studie wurde zwar in einem klinischen Umfeld durchgeführt, bestätigt jedoch die in einem epidemiologischen Umfeld in Deutschland gewonnenen Daten.17. In der Studie von Mutius et al. 17 wurde festgestellt, dass Fieberepisoden in den ersten 12 Lebensmonaten in der Asthmagruppe, nicht aber in der Kontrollgruppe, in einem umgekehrten Zusammenhang mit einer späteren atopischen Sensibilisierung standen. Auch die Stärke dieses Zusammenhangs war ähnlich groß: (OR 0,30 für mindestens fünf Fieberepisoden in der vorliegenden Studie gegenüber 0,25 in der Studie von Mutius et al. 17). In der vorliegenden Studie wurde der umgekehrte Zusammenhang zwischen Fieberepisoden und atopischer Sensibilisierung jedoch nur bei asthmatischen Kindern festgestellt, bei denen das Keuchen nach dem ersten Lebensjahr begann. Außerdem war der Zusammenhang weitgehend auf die Anzahl der Fieberepisoden in den ersten 12 Lebensmonaten zurückzuführen, nicht aber auf die im zweiten Lebensjahr aufgetretenen Episoden.

Wie kann Fieber vor atopischer Sensibilisierung schützen? Fieber wird sowohl durch exogene Pyrogene wie Lipopolysaccharid als auch durch pyrogene Zytokine, insbesondere Interleukin (IL)-1, IL-6 und Tumornekrosefaktor, ausgelöst, die die Produktion von Prostaglandin E2 im präoptischen Bereich anregen: Dieser Mediator stimuliert die Nervenbahnen, die die Körpertemperatur erhöhen 20. Es ist bekannt, dass eine erhöhte Körpertemperatur sowohl die Entzündungsreaktion als auch die Immunfunktion steigert. Die Temperaturerhöhung scheint in erster Linie die Phase der Erkennung und Sensibilisierung bzw. Aktivierung der mononuklearen Leukozyten zu beeinflussen 21. Es hat sich auch gezeigt, dass die Exposition von mononukleären Zellen des peripheren Blutes gegenüber Hyperthermie im Fieberbereich die Zellproliferation induziert und die IFN-γ-Sekretion erhöht 16, 22, obwohl sie die Sekretion von IL-4 nicht beeinflusst 23. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Fieber eine T-Helfer (Th)-1-Reaktion auslösen und als physiologisches Adjuvans wirken kann 22. Darüber hinaus unterliegt Fieber endogenen hemmenden Prozessen durch eine Vielzahl spezifischer Hemmmechanismen, wie dem IL-1-Rezeptor-Antagonisten (IL-1 ra) 24. Kürzlich wurde festgestellt, dass IL-1 ra in vitro die klonale Proliferation von Th2, aber nicht von Th1 blockiert, und dass es beim Meerschweinchen sowohl die bronchiale Hyperreaktivität als auch die durch die Exposition gegenüber Allergenen induzierte pulmonale Eosinophilie reduziert 25.

Warum sollte Fieber nur Kinder vor der Entwicklung einer Atopie schützen, die nach dem ersten Lebensjahr zu keuchen beginnen? Kürzlich wurde gezeigt, dass einige Kinder mit rezidivierendem Keuchen im ersten Lebensjahr eine starke, verzerrte Th2-Immunreaktion entwickeln können 23: Daher könnte die Hypothese aufgestellt werden, dass Fieberepisoden beim Schutz von Kindern mit bereits verzerrter Th2-Immunreaktion unwirksam sein könnten. Dies könnte auch die Unwirksamkeit von Fieberschüben im zweiten Lebensjahr bei der Verringerung der Atopie erklären. Daher könnte auch der Zeitpunkt des Fiebers entscheidend sein, und es ist denkbar, dass es früh genug auftritt, um der Entwicklung von Immunereignissen, die zu einer atopischen Sensibilisierung führen, entgegenzuwirken.

In jüngster Zeit wurde diskutiert, ob Infektionen, die vor Atopie schützen können, hauptsächlich durch die Luft 26 oder durch Fäkalien und Lebensmittel 27 übertragen werden. Es scheint unwahrscheinlich, dass Atemwegsinfektionen, die für den Wirt potenziell schädlich sind, für die postnatale Reifung eines ausgewogenen Immunsystems notwendig sind. Im Gegenteil, Fieber ist für den Wirt von Vorteil und verbessert das Überleben 24. Es handelt sich um eine phylogenetisch uralte Wirtsreaktion, die bei Fischen vorkommt und bei allen höheren Säugetieren, einschließlich des Menschen, mit allen Stoffwechselkosten erhalten geblieben ist. Es wurden keine systematischen Daten über die Ätiologie der Fieberepisoden bei den Patienten erhoben, aber es ist anzunehmen, dass die meisten von ihnen auf Infektionen der Atemwege zurückzuführen waren. Daher liegt die Vermutung nahe, dass Fieber, das durch Atemwegsinfektionen ausgelöst wird, zumindest bei Personen mit einer genetischen Veranlagung für Asthma das Risiko einer späteren atopischen Sensibilisierung verringern könnte. Eine schützende Wirkung von Atemwegsinfektionen würde nicht ausschließen, dass Fieber, das durch Magen-Darm-Infektionen ausgelöst wird, eine ähnliche Rolle spielt.

Schließlich wurde bereits früher vermutet, dass sowohl ein verminderter Gebrauch von Aspirin 28 als auch ein erhöhter Gebrauch von Paracetamol 29 zur Zunahme von atopischen Erkrankungen beitragen kann. Im Gegensatz dazu scheint die anthroposophische Lebensweise, die auch durch einen geringeren Gebrauch von fiebersenkenden Mitteln gekennzeichnet ist, vor Atopie zu schützen 30. Eine Rolle von fiebersenkenden Medikamenten kann bei den in dieser Studienpopulation beobachteten Assoziationen nicht ausgeschlossen werden.

Zusammenfassend lässt diese Studie den Schluss zu, dass Fieberepisoden in frühen Lebensjahren den natürlichen Verlauf von Säuglingen, die für Asthma prädisponiert sind, beeinflussen können, und unterstreicht die Notwendigkeit, Fieberepisoden jeglicher Art und die Verwendung von fiebersenkenden Medikamenten in Längsschnittstudien zu überwachen, die darauf abzielen, die Hygiene-Hypothese prospektiv zu untersuchen.