Nichtsteroidale Antirheumatika

NSAIDs bieten eine ausgezeichnete Schmerzlinderung bei leichten bis mäßigen Schmerzen infolge von Operationen, Verletzungen und Krankheiten. Ihr Hauptwirkmechanismus besteht in der Hemmung des Enzyms Prostaglandin-H2-Synthetase an der COX-Stelle, wodurch die Produktion von Prostaglandinen am Ort der Gewebeverletzung verringert und die Entzündungskaskade gedämpft wird. Zusätzlich zu ihren peripheren Wirkungen haben die NSAIDs auch eine direkte Wirkung auf die Wirbelsäule, indem sie die durch die Aktivierung der spinalen Glutamat- und Substanz-P-Rezeptoren ausgelöste hyperalgetische Reaktion blockieren.144 Eine verringerte Produktion von Leukotrienen, die Aktivierung von Serotoninwegen und die Hemmung exzitatorischer Aminosäuren, NMDA-vermittelte Hyperalgesie und die zentrale Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese wurden als weitere Wirkmechanismen vorgeschlagen.145,146 Das COX-1-Enzym ist im Gehirn, im Magen-Darm-Trakt, in den Nieren und in den Blutplättchen vorhanden und wird konstitutiv exprimiert. Es bewahrt die Integrität und Funktion der Magenschleimhaut, die Thrombozytenaggregation und die Nierendurchblutung. Die Expression von COX-2 wird durch Entzündungen oder Gewebeverletzungen ausgelöst. Selektive COX-2-Hemmer reduzieren die Entzündung, haben aber weniger Auswirkungen auf die Funktion der Magenschleimhaut und auf die Thrombozytenaggregation, was zu weniger unerwünschten Wirkungen führt. Ihre schädlichen Auswirkungen auf die Nierendurchblutung unterscheiden sich jedoch nicht von denen der nichtselektiven COX-Medikamente, da COX-2 im Nierengewebe konstitutiv exprimiert wird und möglicherweise an Prostaglandin-abhängigen homöostatischen Prozessen in der Niere beteiligt ist.147 Das Risiko einer Nierentoxizität steigt bei Hypovolämie, Herzinsuffizienz, vorbestehender Nierenfunktionsstörung oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer nephrotoxischer Medikamente. Berichte über thrombotische kardiovaskuläre und ZNS-Ereignisse sowohl nach Langzeit- als auch nach Kurzzeitanwendung bei Erwachsenen führten dazu, dass zwei der COX-2-Hemmer, Rofecoxib und Valdecoxib, vom Markt genommen wurden148,149; das Risiko, dass diese Wirkstoffe bei Kindern thrombotische Komplikationen verursachen, ist nach wie vor unbekannt. In den meisten pädiatrischen Studien wurde die Verwendung von nicht-selektiven COX-Medikamenten untersucht. In Studien mit Erwachsenen haben COX-2-Hemmer im Allgemeinen, aber nicht immer, eine Analgesie bewirkt, die derjenigen herkömmlicher NSAIDs in etwa gleichwertig ist.

Diclofenac bietet eine wirksame Analgesie nach kleineren chirurgischen Eingriffen bei Kindern. Es ist in den Vereinigten Staaten nur als orale Tablette erhältlich, aber in mehreren Ländern ist es als Zäpfchen und in injizierbarer Form erhältlich. Die pädiatrische Dosis von Diclofenac beträgt 1 mg/kg alle 8 Stunden oral, 0,5 mg/kg rektal und 0,3 mg/kg intravenös.151 Die orale und rektale Dosis entspricht einer Bioverfügbarkeit von 0,36, 0,35 bzw. 0,6 für Suspension, dispergierbare Tabletten und Zäpfchen. Bei der rektalen Verabreichung von Diclofenac war die relative Bioverfügbarkeit größer und die Spitzenkonzentration wurde früher erreicht als bei der oralen Verabreichung von magensaftresistenten Tabletten.152 Kinder, die Diclofenac erhielten, erfuhren eine Analgesie, die mit der von Kindern vergleichbar war, die kaudales Bupivacain oder intravenöses Ketorolac für die Reparatur von Leistenbrüchen erhielten.153-155 Bei Kindern, die sich einer Tonsillektomie und/oder Adenoidektomie unterziehen mussten, führte Diclofenac im Vergleich zu Paracetamol zu einer besseren Analgesie bei geringerer zusätzlicher Opioiddosierung, weniger Übelkeit und Erbrechen und einer früheren Wiederaufnahme der oralen Aufnahme.156,157 Obwohl es gelegentlich Berichte über verstärkte Blutungen und Unruhe im Aufwachraum bei Kindern gibt, die während einer Tonsillektomie Diclofenac erhalten hatten, im Vergleich zu Kindern, die Papaveretum erhalten hatten,158 wurde in einem Cochrane-Review festgestellt, dass NSAIDs bei Kindern keine verstärkten Blutungen verursachten, die eine Rückkehr in den Operationssaal (OP) erforderlich machten. Bei der Untersuchung des Blutungsrisikos bei verschiedenen Arten von NSAIDs wurde jedoch Ketorolac (nicht aber andere NSAIDs) mit einer statistisch signifikanten Zunahme von Blutungen nach einer Tonsillektomie in Verbindung gebracht.159,160 Insgesamt traten bei NSAIDs im Vergleich zu alternativen Analgetika weniger Übelkeit und Erbrechen auf, was darauf schließen lässt, dass ihre Vorteile ihre negativen Aspekte überwiegen. In einer prospektiven, randomisierten Studie wurden 91 Kinder mit schlafbezogener Atmungsstörung zur Analgesie nach Tonsillektomie entweder Paracetamol mit Ibuprofen oder Morphin verabreicht. In der Morphingruppe stieg die Zahl der Entsättigungsereignisse (im Vergleich zu den präoperativen Werten) in der ersten postoperativen Nacht fast um das Vierfache, während die Zahl der Entsättigungsereignisse in der Ibuprofengruppe im gleichen Zeitraum zurückging. Insgesamt waren die Schmerzwerte in der Morphingruppe geringer, aber es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die Studie wurde aufgrund der vorläufigen Ergebnisse und eines Vorfalls mit Atemdepression zu Hause vorzeitig abgebrochen, was in der Morphingruppe zur Einweisung in die pädiatrische Intensivstation führte.161

Ketorolac, Indomethacin und Ibuprofen sind die einzigen injizierbaren NSAIDs, die in den Vereinigten Staaten erhältlich sind. Indomethacin ist das am häufigsten verwendete NSAID, das zum Verschluss des Ductus arteriosus bei Frühgeborenen eingesetzt wird. Die IV-Formulierung von Ibuprofen ist in den Vereinigten Staaten für Kinder und Erwachsene zugelassen. Ketoprofen, Parecoxib und Diclofenac sind weitere injizierbare NSAIDs, die außerhalb der Vereinigten Staaten erhältlich sind. Eine große multizentrische Studie verglich das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse bei der intravenösen Verabreichung von Ketorolac, Ketoprofen und Diclofenac bei mehr als 11.000 Erwachsenen, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen.162 Die Ergebnisse zeigten, dass bei 1,4 % der Erwachsenen ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis auftrat, darunter Blutungen an der Operationsstelle (1 %), Tod (0,17 %), schwere allergische Reaktionen (0,12 %), Nierenversagen (0,09 %) und gastrointestinale Blutungen (0,04 %), wobei es keine Unterschiede zwischen den Gruppen gab. Ähnliche groß angelegte Studien sind für Kinder nicht verfügbar, aber eine placebokontrollierte Studie mit 161 Kindern, die sich einer Tonsillektomie unterzogen und Ibuprofen (10 mg/kg intravenös) erhielten (n = 82), zeigte eine opioidsparende Wirkung ohne Zunahme von Blutungen,163 was mit den Ergebnissen größerer Übersichten übereinstimmt.160

Ketorolac hat sich bei Kindern aller Altersgruppen als ähnlich schmerzlindernd erwiesen wie Opioide.164-167 Zu seinen Vorteilen gehört das Fehlen der unerwünschten Wirkungen von Opioiden (Atemdepression, Sedierung, Übelkeit und Juckreiz), was es zu einer attraktiven Wahl für die Behandlung postoperativer Schmerzen macht. Wie alle NSAIDs birgt es jedoch das Risiko einer Thrombozytenfunktionsstörung, gastrointestinaler Blutungen und Nierenfunktionsstörungen. Die Verabreichung von Ketorolac (1 mg/kg) an 18 Früh- und Neugeborene, die sich im OP oder auf der Neugeborenen-Intensivstation schmerzhaften Eingriffen unterziehen mussten,165 führte zu einer Verringerung der Schmerzwerte (Neonatal Infant Pain Scale) ohne systemische oder lokale Blutungen und ohne hämatologische, hepatische oder renale Komplikationen (wobei zu beachten ist, dass diese Dosis doppelt so hoch ist wie die normalerweise empfohlene Dosis von 0,5 mg/kg). In ähnlicher Weise wurden bei 37 Säuglingen und Kleinkindern im Alter von 6 bis 18 Monaten keine nachteiligen Auswirkungen auf den chirurgischen Drainage-Output, die Nieren- oder Leberfunktionstests oder die Sauerstoffsättigung nach größeren Operationen festgestellt.168 Die Kinder in dieser Studie erhielten postoperativ kontinuierliche Morphininfusionen, was die Bewertung der analgetischen Wirksamkeit von Ketorolac beeinträchtigte. In Einzeldosisstudien scheint die Pharmakokinetik (PK) von Ketorolac bei Säuglingen und Kleinkindern (2-18 Monate) homogen zu sein und zeigt eine relativ schnelle Eliminierung des analgetischen S-Enantiomers und eine langsamere Clearance des R-Enantiomers.168,169 Schließlich wurde Ketorolac zur Ergänzung der Opioid-Analgesie eingesetzt, ohne dass es bei Säuglingen und Kindern nach Operationen am offenen Herzen zu einer Zunahme von Nieren- oder Blutungskomplikationen kam.170-172 Da Ketorolac jedoch die Nierendurchblutung verringern kann, wird vielfach empfohlen, die Behandlung auf 48 bis 72 Stunden zu beschränken und die Nierenfunktion zu überprüfen, wenn eine Behandlung über mehr als 72 Stunden erforderlich ist.168,169

Eine weitere strittige Frage in Bezug auf NSAR betrifft ihre Auswirkungen auf die Knochenheilung und ihre Verwendung bei Kindern, die sich einer Wirbelsäulenversteifung unterziehen. Prostaglandine spielen eine wesentliche Rolle im Knochenstoffwechsel und beeinflussen die Knochenresorption und -bildung erheblich; allerdings überwiegen ihre Auswirkungen auf die Knochenbildung. NSAIDs hemmen die Bildung von Prostaglandinen und geben damit Anlass zur Sorge, dass sie nach einer Wirbelsäulenversteifung eine Nonunion fördern könnten. Studien an Kaninchen und einige Studien an Erwachsenen berichteten über ein häufigeres Auftreten von Nonunion oder Pseudarthrose, insbesondere bei der Verwendung hoher Dosen von Ketorolac.173,174 Allerdings wurden bei Kindern und Jugendlichen, die in der unmittelbaren postoperativen Phase Ketorolac erhielten, im Vergleich zu denjenigen, die dies nicht taten, keine Unterschiede in Bezug auf Kurvenprogression, Hardwareversagen, Pseudarthrose oder Notwendigkeit einer erneuten Operation festgestellt.175-177 Zu beachten ist, dass die meisten pädiatrischen Daten von ansonsten gesunden Kindern mit idiopathischer Skoliose stammen, so dass es problematisch ist, diese Daten auf Kinder mit Komorbiditäten oder neuromuskulärer Skoliose zu extrapolieren. Die intravenöse Verabreichung von NSAIDs hat keine besonderen Vorteile. Es gibt auch keine Belege dafür, dass IV-Ketorolac ein wirksameres Analgetikum ist als vergleichbare (d. h. äquivalente) Dosen einer Reihe anderer NSAIDs, die oral oder rektal verabreicht werden.178

In einer Meta-Analyse über die Verwendung von NSAIDs bei postoperativen Schmerzen, die 27 Studien umfasste, wurden 567 Kinder, die NSAIDs erhielten, mit 418 Kindern verglichen, die keine erhielten.179 Die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs und Opioiden während des perioperativen Zeitraums verringerte den Opioidbedarf in der postanästhesiologischen Abteilung (PACU) und in den ersten 24 Stunden nach der Operation, verringerte die Schmerzintensität in der PACU und reduzierte die postoperative Übelkeit und das Erbrechen (PONV) in den ersten 24 Stunden nach der Operation. Obwohl NSAIDS bei akuten Schmerzen wirksamer zu sein scheinen als Paracetamol,180 zeigen Modellierungsstudien, dass eine Kombinationstherapie die Dauer der Analgesie beider Medikamente verlängert.181 Viele Studien haben auch die Vorteile einer planmäßigen Kombinationstherapie bei Kindern gezeigt, die oft besser wirkt als jedes Medikament allein.182,183 Daher sind diese beiden Medikamente Teil der globalen Leitlinien der Weltgesundheitsorganisation zur Behandlung von Schmerzen bei Kindern184 und sollten als Grundlage für ein sicheres, wirksames und Opioid-sparendes Analgetikaregime dienen.