Die PCD-Diagnose ist nach wie vor eine Herausforderung. Alle derzeit verfügbaren Testmöglichkeiten zur Unterstützung der PCD-Diagnose (Biopsie mit TEM, nasale Stickoxid-Messung, Hochgeschwindigkeits-Videomikroskopie, Immunfluoreszenztest für ziliare Proteine) haben ihre Grenzen und funktionieren nicht in allen Fällen von PCD. Genetische Tests werden immer besser, aber sie sind nicht überall verfügbar, und selbst dort, wo sie verfügbar sind, kann es schwierig sein, eine Kostenübernahme durch die Versicherung zu erhalten. Außerdem haben wir noch nicht alle Gene identifiziert, die mit PCD in Verbindung stehen. Obwohl die Gentests heute viel umfassender sind als früher, sind sie immer noch unvollständig. Ein PCD-Gentest kann die Diagnose eindeutig stellen, wenn bekannte Mutationen gefunden werden. Ein negativer PCD-Gentest schließt PCD jedoch nicht aus. Er schließt lediglich aus, dass PCD durch Gene/Mutationen verursacht wird, die in dem spezifischen Panel ausgewertet wurden.

Einige Patienten, die höchstwahrscheinlich PCD haben, fallen durch das diagnostische Raster, weil die Technologie zur Diagnose der Störung noch nicht für ihre spezifische Form der PCD ausgereift ist. Aber manchmal haben Menschen, die alle Symptome einer PCD aufweisen, gar keine PCD. Dies ist die potenzielle Gefahr bei einer „klinischen“ PCD-Diagnose, die nur auf den Symptomen beruht. Eine Diagnose kann beruhigend sein und dazu beitragen, die Behandlungspläne für die Familien festzulegen. Allerdings stellt das Vorhandensein aller PCD-Symptome noch keine gesicherte Diagnose dar (aus den unten genannten Gründen), und wenn man sich zu sehr auf eine klinische PCD-Diagnose verlässt, könnte das bedeuten, dass die eigentliche zugrunde liegende Störung unerkannt und unbehandelt bleibt.

Da kein Test alle Fälle von PCD erfassen kann, gibt es auch keine Möglichkeit, PCD endgültig auszuschließen. Das bedeutet, dass ein beträchtlicher Prozentsatz der Familien (USA) bezüglich ihrer Diagnose im Ungewissen bleibt. Da es keine Bestätigungstests gibt, hören wir oft, dass die Diagnose PCD gestellt wurde, weil „alle Symptome passen und alles andere negativ war“, so dass der Familie gesagt wird, „es muss PCD sein“. Angesichts der Schwierigkeit, die Diagnose zu bestätigen, ist dies verständlich, und obwohl sich dies manchmal als richtig herausstellt und die Diagnose PCD letztendlich bestätigt wird, gab es in unserer Gemeinschaft auch viele Fälle, in denen sich die Diagnose, die allein auf den Symptomen beruhte, letztendlich als falsch erwiesen hat und das, was PCD sein „muss“, sich als etwas ganz anderes herausstellte.

Hier sind ein paar Dinge zu beachten:

Erstens ist PCD keine Ausschlussdiagnose. Eine Ausschlussdiagnose ist eine Diagnose, die auf der Grundlage des Ausschlusses von allem anderen gestellt wird, so dass das, was übrig bleibt, die Diagnose sein „muss“. PCD sollte nicht wie eine „Standarddiagnose“ behandelt werden, selbst wenn alle Symptome zutreffen. Das liegt daran, dass:

Zweitens ist PCD eine genetische Störung, nicht einfach ein Muster von Symptomen. Sie wird durch Mutationen/Varianten in bestimmten Genen* verursacht, die Proteine produzieren, die für die Struktur und Funktion der Zilien wichtig sind. Ein Muster von Symptomen kann darauf hindeuten, dass die genetische Störung PCD in Betracht gezogen werden sollte, aber wenn PCD-Gene nicht betroffen sind, handelt es sich nicht um PCD, unabhängig davon, ob die Symptome ähnlich sind oder nicht. Da wir noch nicht alle Gene kennen und nicht auf alle testen können, konzentrieren sich andere Formen von PCD-Tests auf die Suche nach sekundären Hinweisen auf den primären (genetischen) Defekt. Wenn Sie zum Beispiel PCD-verursachende Mutationen auf DNAH5 haben, ist die Folge dieser Mutationen der Verlust/die Verkürzung der äußeren Dynein-Arme, und der Nachweis dafür kann durch die Untersuchung einer ziliaren Ultrastrukturbiopsie erbracht werden. Ein Muster des Verlusts der äußeren Dyneinarme in der Biopsie, das mit PCD übereinstimmt, dient als „genetischer Proxy“, der den Nachweis erbringt, dass tatsächlich ein PCD-Gendefekt vorliegt, unabhängig davon, ob dieser Defekt durch Gentests nachgewiesen werden kann oder nicht. Natürlich kann die Biopsie nicht mit Sicherheit sagen, dass DNAH5 das betroffene Gen ist. Sie liefert lediglich den Beweis, dass ein Gen, das für die Produktion eines äußeren Dynein-Arms wichtig ist, betroffen ist, und dies ist eine angemessene Bestätigung der genetischen „Primär“-Diagnose. Das Gleiche gilt für andere Formen von Tests für PCD, die versuchen, sekundäre Beweise – die Folgen des primären (genetischen) Defekts – als eine Möglichkeit zu nutzen, um zu bestätigen, dass die für eine PCD-Diagnose erforderlichen genetischen Defekte existieren. Zu diesen Tests gehören die Messung von nasalem Stickstoffmonoxid (nNO), die Analyse des Zilienschlages durch Hochgeschwindigkeits-Videomikroskopie oder die Markierung von Proteinen mit fluoreszierendem Farbstoff. Sie alle versuchen nachzuweisen, dass ein PCD-Gendefekt vorliegt, indem sie die Folgen dieses Defekts messen oder anderweitig bewerten.

Mukoviszidose (CF) ist ebenfalls eine genetische Störung, die durch Mutationen in einem bestimmten Gen verursacht wird, die die Funktion der Schleimproduktion und -ausscheidung beeinträchtigen. Diese Mutationen führen zu einem Muster von Symptomen, die bei Mukoviszidose häufig auftreten. Dieses Symptommuster könnte einen Arzt dazu veranlassen, einen diagnostischen Test auf CF durchzuführen. Im Gegensatz zur PCD ist es jedoch äußerst selten, dass die Diagnose Mukoviszidose allein auf der Grundlage der Symptome gestellt wird. Ärzte sind äußerst zurückhaltend, wenn es darum geht, einer Familie, die mit der Diagnose Mukoviszidose konfrontiert ist, mitzuteilen, dass ihr Kind an einer lebenslangen genetischen Störung leidet, für die es keine Heilung gibt, ohne sich absolut sicher zu sein, dass sie zuverlässige Labortests oder andere nachprüfbare Beweise – nicht nur Symptome – haben, um die Diagnose zu stützen. Dennoch geschieht dies bei PCD ständig – zumindest in den USA in Zentren, die mit der Erkrankung weniger vertraut sind.

Die Bereitschaft, PCD zu diagnostizieren, wenn es keine Laborbestätigung gibt, spiegelt zum Teil wider, wie schwierig die PCD-Diagnose ist, zum Teil aber auch, was als eine etwas ablehnende Haltung gegenüber der Bedeutung einer korrekten Diagnose bei PCD und anderen Ursachen von Bronchiektasen, die nicht auf CF zurückzuführen sind, interpretiert werden kann. Dies kann ein sehr großes Problem sein – vor allem bei Pulmologen, die mit CF und PCD nicht vertraut sind. Es kommt sowohl in der Pädiatrie als auch bei Erwachsenen vor, aber wir hören davon häufiger bei Erwachsenen, wo es üblich ist, Patienten entweder in die Kategorie CF-Bronchiektasen oder Nicht-CF-Bronchiektasen einzuteilen und sich weniger auf die zugrundeliegenden Ursachen für Nicht-CF-Bronchiektasen zu konzentrieren, sondern nur auf die Behandlung der Bronchiektasen. Das mag verständlich sein, ist aber nicht hilfreich für Patienten, bei denen eine PCD-Fehldiagnose vorliegt oder die ihre PCD-Diagnose bestätigen lassen müssen. Es ist auch nicht hilfreich für die PCD-Gemeinschaft als Ganzes, da wir versuchen, diese Krankheit besser zu verstehen. PCD ist wie Mukoviszidose eine genetische Störung mit lebenslangen gesundheitlichen Folgen und Auswirkungen auf die Familienplanung. PCD kann auch mit anderen Problemen in Verbindung gebracht werden, die bei Menschen, die keine ziliaren Gendefekte haben, keine Rolle spielen, wie z. B. Situsanomalien, In-/Subfertilität, angeborene Herzfehler und ein erhöhtes Auftreten von Bindegewebsproblemen wie Brustwanddeformitäten und Skoliose. Es ist völlig vernünftig, dass Patienten sicher wissen wollen, dass sie PCD haben – oder nicht haben -, damit sie ihre Zukunft mit genauen Informationen planen können. Auch für die Patientengemeinschaft ist es wichtig, dass jede Anstrengung unternommen wird, um die richtige Diagnose zu stellen, da wir hoffen, dass wir Therapien und Heilmittel finden werden, die auf der Behebung der der PCD zugrunde liegenden genetischen Defekte beruhen.

Eine Reihe anderer Erkrankungen führen zu ähnlichen – manchmal fast identischen – Symptomen wie PCD. Für einige von ihnen gibt es wirksame Behandlungsmöglichkeiten, die jedoch nicht genutzt werden können, wenn die Diagnose PCD falsch gestellt wird und die Suche nach dem eigentlichen zugrunde liegenden Problem eingestellt wird. So wurde beispielsweise vor kurzem festgestellt, dass seltene Immundefekte – von der Art, die in typischen Untersuchungen von Störungen des Immunsystems nicht berücksichtigt werden – die Ursache für die Symptome von Menschen sind, die glaubten, PCD zu haben. Einige dieser Menschen glaubten jahrzehntelang, sie hätten eine PCD. In vielen Fällen hätten diese Menschen von einer Knochenmarktransplantation und/oder einer Immuntherapie profitieren können. Da sie jedoch als PCD diagnostiziert und behandelt wurden, für die es derzeit keine spezifische Therapie gibt, wurden ihre Lungen stark geschädigt, so dass sie eine Transplantation benötigten. Erst im Verlauf der Transplantation wurde ihre eigentliche Diagnose entdeckt. In einigen Fällen führte die fehlende Diagnose einer Immunschwäche (und man kann davon ausgehen, dass dies auch für andere falsch diagnostizierte Grunderkrankungen gilt) und die Einstufung als PCD zu sehr schlimmen und sogar tödlichen Folgen für den Patienten, die möglicherweise hätten vermieden werden können, wenn die richtige Diagnose gestellt und die richtige Behandlung eingeleitet worden wäre. Die richtige Diagnose zu stellen ist also keine Kleinigkeit und sollte ernst genommen werden. Die Überschneidung – und die daraus resultierende Fehldiagnose – von PCD und einer sehr seltenen Immunschwäche, die durch Mutationen im RAG1-Gen verursacht wird, wurde inzwischen oft genug beobachtet, so dass ein kommerzielles PCD-Gentest-Panel in den USA kürzlich auch dieses Gen enthielt, so dass die RAG1-Immunschwäche gleichzeitig mit der PCD untersucht werden kann.

Die Probleme mit der Fehldiagnose von PCD sind ernst und bestehen fort. Wir befinden uns immer noch in der Entdeckungsphase, was sowohl die PCD-Gene als auch die Art und Weise betrifft, wie PCD-Gendefekte zu der Erkrankung führen, was diese Fragen noch schwieriger macht. Dies ist zum großen Teil der Grund dafür, dass in Europa und in den USA multinationale Forschungsnetze eingerichtet wurden. In diesen internationalen Netzwerken gibt es Experten für die Diagnosestellung, die den Ärzten vor Ort bei schwierigen Fällen gerne zur Seite stehen. Manchmal gibt es einfach keine sofortige Antwort. Wenn die Diagnose PCD nicht bestätigt werden kann, verwenden die klinischen Zentren für PCD die Bezeichnungen „wahrscheinlich“ oder „möglich“, um den Status der PCD-Diagnose zu klären. Mit diesen Bezeichnungen wird anerkannt, dass es derzeit einfach nicht möglich ist, alle Fälle von PCD zu bestätigen, und sie ermöglichen eine aggressive Behandlung der zugrunde liegenden Erkrankung, während gleichzeitig anerkannt wird, dass in der Zukunft zusätzliche bestätigende PCD-Tests oder die Berücksichtigung von Nicht-PCD-Ursachen erforderlich sein können.

Wir haben außerordentliche Anstrengungen unternommen, um ein Expertennetzwerk in Nordamerika aufzubauen, um den Zugang der Patienten zu Experten zu verbessern, die alle Testmöglichkeiten nutzen können, die sich mit der sich ständig weiterentwickelnden Genetik der PCD auskennen und die sich verpflichten, sich an der Forschung zu beteiligen, um Diagnose und Behandlung zu verbessern. Diese Fachleute sind unübertroffen, wenn es um die Diagnose und das Verständnis von PCD geht, und sie freuen sich, Familien und Angehörigen der Gesundheitsberufe als Quelle zu dienen. Wir ermutigen jeden, davon Gebrauch zu machen.

*Warten Sie auf einen baldigen Beitrag über PCD-Gentests und was unbekannte Varianten/Mutationen bedeuten.