Histamin ist ein chemischer Botenstoff, der aus der Aminosäure Histidin durch L-Histidin-Decarboxylase synthetisiert wird. Es spielt eine wichtige Rolle im System der Immunregulation und bei akuten und chronischen allergischen Entzündungen. Es bindet an vier Subtypen von Rezeptoren H1, H2, H3 und H4, die als heptahelische Transmembranmoleküle beschrieben werden und spezifische G-Proteine aktivieren. Diese Rezeptoren, die sich auf den Membranen verschiedener Zellverbände (Mastzellen, Endothelzellen, sensorische Nervenfasern, glatte Bronchialmuskulatur) befinden, verursachen unterschiedliche biologische Wirkungen: Gefäßerweiterung, erhöhte Gefäßdurchlässigkeit, Juckreiz, Kontraktion der glatten Muskulatur, Koronarspasmen, Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus. Die Interaktion von Histamin mit H1-Rezeptoren führt möglicherweise zu einer Erhöhung der Kapazität der Antigen-präsentierenden Zellen, zur Freisetzung von Histamin und anderen Mediatoren aus Mastzellen und Basophilen, die die Expression von zellulären Adhäsionsmolekülen und die Chemotaxis von Eosinophilen und Neutrophilen induzieren.

H1-Antihistaminika wurden 1942 für den klinischen Gebrauch eingeführt, und seither sind weltweit mehr als 45 H1-Antihistaminika erhältlich, die die größte Klasse von Medikamenten zur Behandlung allergischer Erkrankungen darstellen. H1-Antihistaminika werden funktionell in zwei Gruppen eingeteilt: Antihistaminika der ersten Generation und Antihistaminika der zweiten Generation. Die älteren, so genannten H1-Antihistaminika der ersten Generation wie Chlorpheniramin, Diphenydramin, Doxepin, Hydroxyzin werden nach oraler oder parenteraler Verabreichung in der Leber verstoffwechselt und zum großen Teil mit dem Urin ausgeschieden. Die pharmakologische Wirkung tritt nach 30-60 Minuten ein und hält etwa 4-6 Stunden an. Die Antihistaminika der ersten Generation zeichnen sich durch eine geringe Rezeptorselektivität aus und sind daher mit Nebenwirkungen wie antimuskarinischen, anti-alfa-adrenergen und anti-serotoninergen Wirkungen verbunden. Nach systemischer Verabreichung können sie auch Schläfrigkeit, Sedierung und Somnolenz verursachen, da sie die Blut-Hirn-Schranke passieren. Von den H1-Antihistaminika der ersten Generation wird Chlorpheniramin auch heute noch am häufigsten eingesetzt, insbesondere zur Notfallbehandlung und Prävention schwerer systemischer allergischer Reaktionen wie Anaphylaxie aufgrund von unerwünschten Reaktionen auf Nahrungsmittel, Arzneimittel oder Hautflügler. Eine Prämedikation mit Chlorpheniramin wird auch in Verbindung mit systemischen Kortikosteroiden bei Patienten mit einer positiven Vorgeschichte schwerer allergischer Reaktionen vor chirurgischen Eingriffen verschrieben.

In den 80er Jahren wurden neuere H1-Antihistaminika der zweiten Generation eingeführt und als nicht sedierend beschrieben. Es hat sich gezeigt, dass H1-Antihistaminika der zweiten Generation die Blut-Hirn-Schranke in wesentlich geringerem Maße passieren als ihre Vorgänger, wodurch die H1-Antihistamin-Konzentration auf der Ebene des zentralen Nervensystems abnimmt. Kürzlich wurde gezeigt, dass ein neues H1-Antihistamin, Bilastin, die Blut-Hirn-Schranke nicht überwindet, da es ein Substrat für P-Glykoprotein, ein Protein mit hohem Molekulargewicht, ist, was das Sicherheitsprofil dieses Arzneimittels verbessert.

H1-Antihistamine der zweiten Generation können oral, topisch nasal, okulär und kutan verabreicht werden und haben eine Halbwertszeit von 24 Stunden. Es hat sich gezeigt, dass H1-Antihistaminika der zweiten Generation allergiebedingte Entzündungen hemmen, indem sie die Produktion von proinflammatorischen TH2-Zytokinen wie IL-4 und IL-13 sowie von Chemokinen verringern, die Rekrutierung von Eosinophilen in der Spätphase der allergischen Reaktion behindern und die Expression von Membranrezeptoren auf der Ebene der Nasenepithelzellen und des Gefäßendothels herunterregulieren. Von den H1-Antihistaminika der zweiten Generation können Cetirizin, Loratadin, Levocetirizin, Desloratadin und Rupatadin Patienten über 2 Jahren verschrieben werden, während Fexofenadin, Mizolastin, Ebastin und Bilastin erst ab 12 Jahren verordnet werden können. Die am häufigsten verwendeten topischen H1-Antihistaminika sind Azelastin (okulär und nasal) und Ketotifen (okulär).

Die H1-Antihistaminika der zweiten Generation werden im Vergleich zu denen der ersten Generation bevorzugt, und zwar sowohl wegen ihrer antiallergischen und entzündungshemmenden Wirkung als auch wegen ihres guten Sicherheitsprofils. Darüber hinaus haben sich diese Moleküle sowohl bei der Behandlung akuter allergischer Episoden als auch bei der Langzeitprophylaxe als wirksam erwiesen.

Bei Patienten mit allergischer Rhinitis verhindern und lindern orale H1-Antihistaminika der zweiten Generation den Juckreiz, das Niesen und die Rhinorrhöe. Topische nasale H1-Antihistaminformulierungen haben einen schnelleren Wirkungseintritt als orale Formulierungen (z. B. 15 Minuten bei nasalem Azelastin gegenüber 150 Minuten bei oralem Desloratadin) und verbessern in der Regel die Symptome bei Patienten, die auf orale H1-Antihistaminika nicht ansprechen, und bei Patienten mit vasomotorischer Rhinitis.

In Anbetracht der pathophysiologischen und klinischen Beweise für das Bestehen einer Beziehung zwischen den oberen und unteren Atemwegen wurde die Rolle der H1-Antihistamintherapie als zusätzlicher Nutzen bei der Kontrolle von Asthmasymptomen bei Patienten mit gleichzeitiger allergischer Rhinitis diskutiert.

H1-Antihistaminika werden bei Patienten mit Urtikaria eingesetzt, um den Juckreiz zu lindern und die Anzahl, Größe und Dauer von Quaddeln und Schüben zu verringern. Es wird berichtet, dass Cetirizin und Levocetirizin die akute Urtikaria bei jungen, atopischen Kindern reduzieren. Im Allgemeinen verringern H1-Antihistaminika der zweiten Generation (Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin, Desloratadin, Fexofenadin, Bilastin und Rupatadin) die Symptome und verbessern die Lebensqualität von Patienten mit chronischer Urtikaria. Bei diesen Patienten ist die einmal täglich verabreichte Standarddosis in der Regel wirksam, aber es wurde vorgeschlagen, bei Patienten mit nicht ansprechender chronischer Urtikaria die Dosis aufgrund ihres Sicherheitsprofils schrittweise auf das bis zu Vierfache zu erhöhen.

Orale H1-Antihistaminika zur Behandlung der atopischen Dermatitis werden immer noch diskutiert, da der Juckreiz eine komplexe Pathogenese hat, die nicht nur mit der Freisetzung von Histamin verbunden ist. Kürzlich wurde berichtet, dass die überwiegende Komponente des Juckreizes bei atopischer Dermatitis durch PAR-2-Rezeptoren vermittelt wird, die auf Keratinozyten und anderen Hautzellen vorhanden sind und durch Proteasen aktiviert werden. Darüber hinaus ist die topische Anwendung von H1-Antihistaminika auch wegen des möglichen Risikos einer systemischen Absorption durch die Haut oder des Auftretens von Kontaktallergien nicht angezeigt. Daher wird die Verwendung von H1-Antihistaminika bei der Behandlung der atopischen Dermatitis nicht empfohlen.

H1-Antihistaminika der ersten Generation werden auch als lebenslange, tägliche Behandlung bei kutaner und systemischer Mastozytose empfohlen, um den Gesundheitszustand dieser Patienten zu verbessern.

H1-Antihistaminika können auch in besonderen Situationen wie Schwangerschaft und Stillzeit verabreicht werden. In der Schwangerschaft gibt es nur für die H1-Antihistaminika der zweiten Generation dokumentierte Hinweise auf Sicherheit. Cetirizin, Loratadin und Bilastin scheinen ein höheres Sicherheitsprofil als andere Antihistaminika der zweiten Generation aufzuweisen, auch in der Stillzeit. Diese Medikamente können entweder bei Bedarf eingesetzt werden, wenn die Symptome gelegentlich auftreten, oder über einen längeren Zeitraum, mindestens 60 Tage, bei ganzjähriger Rhinitis oder chronischer Urtikaria.

Topische okuläre H1-Antihistaminika, wie Ketotifen oder Azelastin, können bei Patienten mit allergischer Konjunktivitis eingesetzt werden und lindern Juckreiz, Erythem, Tränenfluss und Ödeme. Ophthalmische Formulierungen haben einen schnellen Wirkungseintritt (3-15 Minuten) und verbessern auch die nasalen Symptome.

H1-Antihistaminika gelten daher, auch wenn sie in der zweiten Hälfte des vergangenen Jahrhunderts eingeführt wurden, immer noch als zeitgemäß für die Behandlung akuter oder chronischer allergischer Reaktionen und für deren Prophylaxe.

Auch im dritten Jahrtausend ist das einzige verfügbare parenterale H1-Antihistamin Chlorpheniramin, ein Antihistaminikum der ersten Generation. Die derzeitige Rolle der H1-Antihistaminika der zweiten Generation, die gegenüber den Antihistaminika der ersten Generation die Oberhand gewonnen haben, ist die erste Wahl bei der Behandlung allergischer Reaktionen, sowohl IgE- als auch nicht IgE-vermittelter Reaktionen, während neue Einsatzmöglichkeiten dieser Moleküle auch bei nicht-allergischen Erkrankungen zu erwarten sind, und zwar aufgrund der vorwiegend entzündungshemmenden Rolle, die auf das Immunsystem abzielt. Weitere Studien sollten auch die Rolle von Antihistaminika hervorheben, die gegen andere Rezeptoren gerichtet sind, insbesondere gegen H3- und H4-Rezeptoren.

H1-Antihistaminika sind daher von großer Aktualität, insbesondere die der ersten Generation, aufgrund ihrer derzeitigen vielfältigen Verwendung, ihrer hohen Wirksamkeit und ihrer Sicherheitsstandards.

Dankeschön

Dieses Manuskript wurde von Prof. Luisa Ricciardi und Dr. Stefania Isola in Erinnerung an ihren Mentor Prof. Francesco Purello D’Ambrosio (1949-2000) verfasst, der regelmäßig Vorträge über H1-Antihistaminika hielt.

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