Ausgewählte Medikamente

Ivermectin hat eine antiparasitäre Wirkung zusammen mit einer antiviralen Aktivität gegen ein breites Spektrum von Viren in vitro. Ivermectin wurde als Inhibitor der Interaktion zwischen dem Integraseprotein (IN) des Humanen Immundefizienzvirus-1 (HIV-1) und dem Importin (IMP) α/β1-Heterodimer identifiziert, das für den IN-Kernimport verantwortlich ist. Seitdem hat sich bestätigt, dass Ivermectin die HIV-1-Replikation hemmt. Vor allem aber hat sich gezeigt, dass Ivermectin die Infektion durch RNA-Viren wie das West-Nil-Virus und die Grippe einschränkt. Es wird angenommen, dass diese Breitspektrum-Aktivität darauf zurückzuführen ist, dass viele verschiedene RNA-Viren während der Infektion auf IMPα/β1 angewiesen sind. Ivermectin hat sich auch als wirksam gegen das DNA-Virus Pseudorabies-Virus (PRV) erwiesen, sowohl in vitro als auch in vivo. Schließlich stand Ivermectin im Mittelpunkt einer klinischen Phase-III-Studie in Thailand gegen DENV-Infektionen, bei der eine einmalige tägliche orale Dosis als sicher eingestuft wurde und zu einer signifikanten Verringerung der Serumspiegel des viralen NS1-Proteins führte, aber keine Veränderung der Virämie oder des klinischen Nutzens beobachtet wurde.

Der Erreger der aktuellen COVID-19-Pandemie, SARS-CoV-2, ist ein einzelsträngiges Positivsensor-RNA-Virus, das eng mit dem Coronavirus des schweren akuten Respirationssyndroms (SARS-CoV) verwandt ist. Studien zu SARS-CoV-Proteinen haben gezeigt, dass IMPα/β1 während der Infektion eine mögliche Rolle bei der signalabhängigen nukleozytoplasmatischen Schließung des SARS-CoV-Nukleokapsidproteins spielt, was sich auf die Teilung der Wirtszellen auswirken kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass das akzessorische SARS-CoV-Protein ORF6 die antivirale Aktivität des Transkriptionsfaktors STAT1 antagonisiert, indem es IMPα/β1 an der rauen ER/Golgi-Membran sequestriert.

Zusammengenommen deuten diese Berichte darauf hin, dass die kerntransporthemmende Wirkung von Ivermectin gegen SARS-CoV-2 wirksam sein könnte. Interessanterweise wurde postuliert, dass das von der FDA zugelassene Medikament Ivermectin die Replikation von SARS-CoV-2 in vitro hemmt, wobei eine einzige Behandlung innerhalb von 48 Stunden eine etwa 5000-fache Reduzierung der Viruslast bewirken konnte. Ivermectin hat ein bewährtes Sicherheitsprofil für die Anwendung beim Menschen. Jüngste Übersichten und Meta-Analysen deuten darauf hin, dass hochdosiertes Ivermectin eine vergleichbare Sicherheit aufweist wie die niedrig dosierte Standardbehandlung, obwohl es nicht genügend Beweise gibt, um Schlussfolgerungen über das Sicherheitsprofil in der Schwangerschaft zu ziehen. Im klinischen Umfeld stand Ivermectin im Mittelpunkt einer klinischen Phase-III-Studie an Patienten mit Dengue-Virusinfektion in Thailand, in der eine einmalige tägliche Dosis (200-400 µg/kg einmal täglich für 2 Tage in einem Arm und 200-400 µg/kg einmal täglich für 3 Tage im anderen Arm) als sicher befunden wurde, aber keinen klinischen Nutzen brachte. In einer früheren klinischen Studie wurden eine Dosis Ivermectin 200 μg/kg oder vier Dosen Ivermectin 200 μg/kg (verabreicht an den Tagen 1, 2, 15 und 16) für die Behandlung der nicht-disseminierten Strongyloidiasis in Betracht gezogen. Der Autor schlug vor, dass eine Mehrfachgabe von Ivermectin keine höhere Wirksamkeit zeigte und weniger gut vertragen wurde als eine Einzeldosis. Eine Einzeldosis sollte daher für die Behandlung der nicht disseminierten Strongyloidiasis bevorzugt werden.

Nitazoxanid wurde ursprünglich als antiprotozoisches Mittel entwickelt und hat ein breites Spektrum antiviraler Aktivität, die für die Behandlung von Grippe und anderen viralen Atemwegsinfektionen entwickelt wird. Zusätzlich zu seiner antiviralen Wirkung hemmt Nitazoxanid die Produktion der proinflammatorischen Zytokine TNFα, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8 und IL-10 in mononukleären Zellen des peripheren Blutes. Nitazoxanid könnte die Ergebnisse bei Patienten, die mit MERS-CoV infiziert sind, verbessern, indem es die Überproduktion von proinflammatorischen Zytokinen, einschließlich IL-6, unterdrückt. Nitazoxanid wurde in klinischen Studien zur Behandlung der akuten unkomplizierten Influenza getestet, wobei die Probanden fünf Tage lang zweimal täglich entweder 600 oder 300 mg Nitazoxanid oder Placebo oral erhielten und 28 Tage lang beobachtet wurden. Bei den Probanden, die zweimal täglich 600 mg Nitazoxanid erhielten, dauerte es kürzer bis zum Abklingen der Symptome als bei den Probanden, die zweimal täglich 300 mg Nitazoxanid erhielten, was wiederum kürzer war als bei Placebo.

Nach Angaben der Nationalen Gesundheitskommission der Volksrepublik China gibt es keine wirksame antivirale Therapie gegen COVID-19. Fast alle Patienten, die an einer COVID-19-assoziierten Lungenentzündung litten, akzeptierten eine Sauerstofftherapie, und die WHO empfahl die extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) für Patienten mit refraktärer Hypoxämie. Einige kritische Fälle werden je nach ihrem Zustand mit Rekonvaleszenzplasma und Immunglobulin G behandelt.

Die Gründe für die Verwendung der Kombination aus Ivermectin und Nitazoxanid zur Behandlung von COVID-19-infizierten Patienten beruhen auf der antiviralen und entzündungshemmenden Wirkung der ausgewählten Medikamente. Da die beiden Medikamente unterschiedliche Wirkungsweisen aufweisen, wäre es sinnvoll, die Virusinfektion einzudämmen, indem man an verschiedenen Stellen der Pathophysiologie der Krankheit ansetzt.

Diagnosekriterien

Das Virusforschungsinstitut in China hat eine vorläufige Identifizierung des SARS-CoV-2 durch die klassischen Koch’schen Postulate und die Beobachtung seiner Morphologie durch Elektronenmikroskopie durchgeführt. Bislang ist die goldene klinische Diagnosemethode von COVID-19 der Nukleinsäurenachweis in Nasen- und Rachenabstrichen oder anderen Atemwegsproben durch Echtzeit-PCR und die weitere Bestätigung durch Sequenzierung der nächsten Generation.

Gebräuchliche Nebenwirkungen von Ivermectin

• Juckreiz und Ausschlag
• Schwellungen
• Kopfschmerzen
• Gelenkschmerzen
• Rosa Auge, Augenentzündung oder Unwohlsein
• Schwindel und Blutdruckabfall beim Stehen
• Herzrasen
• Veränderungen der Leberfunktionstests
• Schwere Nebenwirkungen von Ivermectin (allgemein bei Ivermectin-Tabletten)
• Schwere Hautreaktionen
• Anfälle
• Asthmaanfälle
• Veränderungen der Sehkraft
• Plötzlicher Blutdruckabfall
• Schwindel beim Stehen
• Leberfunktionsstörungen
• Blutungen

Wechselwirkungen von Ivermectin

1. Warfarin und Cumarin Ivermectin kann die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin und 4-HydroxycumarinHydroxycumarin
2. Albendazol Der Metabolismus von Albendazol kann bei Kombination mit Ivermectin erhöht werden
3. Doxycylin

Zusätzliche pharmakodynamische Wirkung

• Kontraindikation von Ivermectin
• Anormale Leberfunktionstests
• Allergien gegen Ivermectin
• Nebenwirkungen von Nitazoxanid
• Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind GIT wie Übelkeit und gelegentliche Magenkrämpfe mit leichter Diarrhöe, verminderter Appetit und Erbrechen. Nebenwirkungen des Nervensystems wie Kopfschmerzen, Schwindel, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Zittern und Hypästhesie wurden bei weniger als 1% der Patienten berichtet.

Kontraindikationen von Nitazoxanid

• Es gibt keine Daten über die Ausscheidung von Nitazoxanid in die Muttermilch. Der Hersteller empfiehlt, bei der Verabreichung von Nitazoxanid an stillende Frauen Vorsicht walten zu lassen.

Wechselwirkungen von Nitazoxanid

• Tizoxanid (der aktive Metabolit von Nitazoxanid) ist stark an Plasmaproteine gebunden (> 99,9%). Daher ist es notwendig, auf unerwünschte Wirkungen zu achten, wenn Nitazoxanid gleichzeitig mit anderen stark plasmaproteingebundenen Arzneimitteln mit engen therapeutischen Indizes verabreicht wird, da es zu einer Konkurrenz um Bindungsstellen kommen kann (z. B., Warfarin).

Warnung

• Nitazoxanid sollte bei Patienten mit erheblicher Nieren- und Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden.

Forschungsziele

Die pandemische Krankheit COVID-19 ist besonders in Ägypten von großer Bedeutung, wo eine große Bevölkerung lebt. Es besteht ein akuter Bedarf an umfassender, kontinuierlicher und kosteneffizienter Gesundheitsversorgung für infizierte Menschen. Eine frühzeitige Erkennung und Strategien zur Vorbeugung des Fortschreitens von COVID-19 würden für diese Patienten einen großen Unterschied machen und wären für ein ressourcenbeschränktes Land auch wirtschaftlich von Vorteil.

Dieser Forschungsvorschlag wurde als praktische Strategie zur Bereitstellung einer geeigneten Arzneimittelkombination für eine mögliche Behandlung von COVID-19 infizierten Patienten eingesetzt. Diese Medikamentenkombination kann dazu beitragen, das Fortschreiten von Atemwegskomplikationen zu verhindern. Dies kann durch verschiedene Ziele erreicht werden:

1. Screening verschiedener Medikamente aus unterschiedlichen pharmakologischen Klassen in Abhängigkeit von ihrer möglichen Aktivität gegen das COVID-19-Virus.
2. Bereitstellung einer kosteneffektiven und einfach umzusetzenden Behandlungsstrategie für infizierte Patienten und/oder Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer Atemwegserkrankung.
3. Schließlich bleibt diese klinische Strategie ein wichtiges Ziel bei der Verbesserung des ägyptischen Gesundheitszustands, das Menschenleben retten und viel Geld sparen kann.

Arbeitsumfang

Der Arbeitsumfang wird durch

1. Verwendung einer neuen Medikamentenkombination aus Ivermectin und Nitazoxanid zur Behandlung von COVID-19 infizierten Menschen durchgeführt. Da die beiden Medikamente unterschiedliche Wirkmechanismen aufweisen, wäre es von Nutzen, die Virusinfektion einzudämmen, indem sie an verschiedenen Stellen der Pathophysiologie der Krankheit ansetzen.
2. Evaluierung der Wirkung einer neuen Medikamentenkombination auf die symptomatische Behandlung von COVID-19-Patienten gemäß den am 13. März 2020 veröffentlichten vorläufigen Leitlinien der WHO (Klinisches Management schwerer akuter Atemwegsinfektionen (SARI) bei Verdacht auf eine COVID-19-Erkrankung).
3. Untersuchung der Auswirkungen einer neuen Medikamentenkombination auf die Prävention schwerer Komplikationen wie des akuten Atemnotsyndroms (ARDS).