Atomoxetin (Strattera), ein potenter und selektiver Inhibitor des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters, wird klinisch zur Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS) bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingesetzt. Atomoxetin besitzt eine hohe Wasserlöslichkeit und biologische Membrandurchlässigkeit, was seine schnelle und vollständige Absorption nach oraler Verabreichung erleichtert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit liegt zwischen 63 und 94 %, was vom Ausmaß des First-Pass-Metabolismus abhängt. Drei oxidative Stoffwechselwege sind an der systemischen Clearance von Atomoxetin beteiligt: aromatische Ringhydroxylierung, benzylische Hydroxylierung und N-Demethylierung. Die aromatische Ringhydroxylierung führt zur Bildung des primären oxidativen Metaboliten von Atomoxetin, 4-Hydroxyatomoxetin, der anschließend glucuronidiert und mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Bildung von 4-Hydroxyatomoxetin wird hauptsächlich durch das polymorph exprimierte Enzym Cytochrom P450 (CYP) 2D6 vermittelt. Daraus ergeben sich zwei unterschiedliche Populationen von Personen: diejenigen, die einen aktiven Metabolismus aufweisen (CYP2D6-Extensive-Metabolisierer) und diejenigen, die einen schlechten Metabolismus von Atomoxetin aufweisen (CYP2D6-Arm-Metabolisierer). Die orale Bioverfügbarkeit und Clearance von Atomoxetin werden durch die Aktivität von CYP2D6 beeinflusst; dennoch sind die pharmakokinetischen Plasmaparameter bei Patienten mit extensivem und schlechtem Metabolismus vorhersehbar. Nach einer oralen Einzeldosis erreicht Atomoxetin die maximale Plasmakonzentration innerhalb von etwa 1-2 Stunden nach der Verabreichung. Bei extensiven Metabolisierern hat Atomoxetin eine Plasmahalbwertszeit von 5,2 Stunden, während Atomoxetin bei schlechten Metabolisierern eine Plasmahalbwertszeit von 21,6 Stunden hat. Die systemische Plasmaclearance von Atomoxetin beträgt 0,35 bzw. 0,03 l/h/kg bei extensiven bzw. schlechten Metabolisierern. Dementsprechend sind die durchschnittlichen Steady-State-Plasmakonzentrationen bei schlechten Metabolisierern etwa 10-mal höher als bei extensiven Metabolisierern. Bei mehrfacher Verabreichung kommt es zu einer Plasmaakkumulation von Atomoxetin bei schlechten Metabolisierern, aber nur zu einer sehr geringen Akkumulation bei extensiven Metabolisierern. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,85 l/kg, was darauf hinweist, dass Atomoxetin sowohl bei extensiven als auch bei schlechten Metabolisierern im gesamten Körperwasser verteilt wird. Atomoxetin ist in hohem Maße an Plasmaalbumin gebunden (ca. 99 % Bindung im Plasma). Obwohl die Steady-State-Konzentrationen von Atomoxetin bei schlechten Metabolisierern höher sind als bei extensiven Metabolisierern nach Verabreichung der gleichen Dosis von mg/kg/Tag, sind die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse unabhängig vom CYP2D6-Phänotyp ähnlich. Bei extensiven Metabolisierern verringern potente und selektive CYP2D6-Inhibitoren die Atomoxetin-Clearance; die Verabreichung von CYP-Inhibitoren an schlechte Metabolisierer hat jedoch keine Auswirkungen auf die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Atomoxetin.