Abstract

Zwei genetisch unterschiedliche Klassen von Pseudomonas oaeruginosa PA02152-Mutanten mit geringer Meropenem-Empfindlichkeit, die spontan entstanden sind, wurden isoliert. Zwei Meropenem-Resistenzgene, mpmA und mpmB, wurden in der Nähe von ilvB/C bzw. proC auf dem P. aeruginosa PAO-Chromosom kartiert. Aufgrund der Kreuzresistenz gegenüber Carbapenemen und der Assoziation mit dem Verlust des Außenmembranproteins D2 (OprD2) wurde angenommen, dass mpmA mit oprD2 identisch ist. Die mpmB-Mutation führte zu einer 4-fachen Erhöhung der Resistenz gegen Meropenem und zu einer Kreuzresistenz gegen verschiedene Arten von antimikrobiellen Wirkstoffen, z. B. Carbenicillin, Norfloxacin und Chloramphenicol. Die mpmB-Mutante war jedoch empfindlich gegenüber Imipenem. Diese Mutante besaß immer noch OprD2 und zeigte eine verstärkte Expression eines 48-kD-Außenmembranproteins, obwohl sich die Profile der Β-Lactamase-Aktivität und der Affinitäten der Penicillin-bindenden Proteine für Β-Lactame nicht von denen des Elternstamms unterschieden. Das Resistenzgen mpmB wurde aufgrund der Ergebnisse der Transduktionsanalyse als Allel von nalB (oder cfxB oder oprK) angesehen. Die Mutationshäufigkeit von mpmA:mpmB lag im Verhältnis von 4:1. Die gleichen Ergebnisse wurden bei einem anderen klinisch isolierten P. aeruginosa-Stamm erzielt. Die Meropenem-Resistenz, die sowohl durch mpmA- als auch durch mpmB-Mutationen verursacht wird, scheint auf die verringerte Durchlässigkeit der Antibiotika durch die äußere Membran zurückzuführen zu sein. Diese Ergebnisse deuten auf einen neuen Weg für die Translokation von Meropenem hin, der nicht durch OprD2 durch die äußere Membran vermittelt wird. So zeigte Meropenem eine etwa 4- bis 8-fach höhere Aktivität als Imipenem gegen OprD2-defiziente P. aeruginosa.