Tabelle I.

Syndrom	Vererbung	Locus	Gen	Protein
Isolierte DMS	AR	11p13	WT1	WT1
Denys Drash	AD	11/13	WT1	WT1
Frasier	AD	11p13	WT1	WT1
Rezessive familiäre FSGS	AR	1q25	NPHS2	Podocin
Finnisches ZNS	AR	19q13	NPHS1	Nephrin
Rezessive Nephrotische Syn	AR	10q23-24	NPHS3/PLCE1	PLCE1
Pierson	AR	3q21	LAMB2	Laminin B2
Nagel-Patella	AD	9q34.1	LMX1b	Lmx1b
SRNS mit Taubheit	AR	14q24.2

Die Liste der Mutationen, die FSGS verursachen können, hat sich in den letzten zehn Jahren drastisch erweitert (Tabelle 1). Fast alle Mutationen beziehen sich auf den Podozyten (siehe Abbildung 2). Der Podozyt ist die letzte Barriere für die glomeruläre Filtration. Die Spaltmembran zwischen den Podozyten besteht aus einem Lipidfloß, das Nephrin enthält und eine wichtige mechanische Barriere für den Proteinverlust im Urin darstellt. Außerdem ist der Podozyt stark negativ geladen und stößt negativ geladenes Albumin ab.

Abbildung 2.

Eine Mutation in NPHS1, das für Nephrin kodiert, führt zum finnischen Typ des kongenitalen nephrotischen Syndroms. Dieses ist klinisch durch pränatales Polyhydramnion und schwere, oft lebensbedrohliche Ödeme im Säuglingsalter mit sehr schwerer Proteinurie gekennzeichnet. NPHS2 kodiert für Podocin, das als Proteinanker für Nephrin dient. Podocin-Mutationen treten in der Regel mit Proteinurie im ersten Jahrzehnt auf, es wurde aber auch eine spät einsetzende Erkrankung beschrieben. Das Wilm’s Tumor Inhibitor-Gen (WT-1) ist entscheidend für die normale Entwicklung und Erhaltung der Podozyten. Mutationen in WT-1 verursachen das nephrotische Syndrom in Syndromen, die häufig auch genitale Anomalien aufweisen. Denys Drash (männlicher Pseudohermaphroditismus, nephrotisches Syndrom und häufig Wilm-Tumor) und das Frasier-Syndrom (weiblicher Phänotyp bei einem XY-Kind mit FSGS und Gonadoblastomen) sind Beispiele hierfür. Mutationen in LAMB2, alpha-Actinin-4, TRPC6, NF2 und anderen Genen sind ebenfalls beschrieben. Kinder mit monogenen Formen der FSGS sprechen nicht auf eine immunsuppressive Therapie an.

Hochrisiko-Polymorphismen im Apolipoprotein L1 (APOL1) sind mit FSGS bei afroamerikanischen Kindern assoziiert und deuten wahrscheinlich auf eine aggressivere Erkrankung hin.

Es gibt mindestens zwei mögliche Mechanismen für die Verbesserung der Proteinurie durch Calcineurin-Inhibitoren. Sie blockieren die T-Zell-Aktivierung bei IL-2. Es wird vermutet, dass zumindest bei einigen Patienten T-Zellen an der Produktion eines zirkulierenden Faktors (eines Lymphokins) beteiligt sein könnten, der die Podozyten schädigt. Dies wird am besten durch das fast sofortige Auftreten von Proteinurie nach einer Nierentransplantation bei einigen Patienten mit FSGS belegt. Ein weiterer Mechanismus könnte die mechanische Wirkung von Cyclosporin bei der Stabilisierung von Synaptopodin, einem wichtigen Element des Zytoskeletts der Podozyten, sein.

Obwohl bei einigen Patienten mit minimalem nephrotischem Syndrom aufgrund des periorbitalen Ödems zunächst oft allergische Symptome diagnostiziert werden, ist die Diagnose eindeutig, wenn sich das Ödem verschlimmert und nicht auf die Therapie anspricht und eine Urinuntersuchung durchgeführt wird. Die Proteinurie unterscheidet das Ödem des nephrotischen Syndroms von den abhängigen Ödemen einer Herzinsuffizienz oder einer schweren Lebererkrankung.

Die Ätiologie des minimal veränderten nephrotischen Syndroms ist unbekannt. Seit vielen Jahren wird spekuliert, dass das MCNS mit der Aktivierung von T-Zellen zusammenhängt, da die wirksamsten Medikamente – Kortikosteroide, Alkylierungsmittel und Calcineurin-Inhibitoren – zumindest teilweise auf die T-Zellen wirken. Bislang gibt es jedoch keine überzeugenden Beweise für diese Hypothese. Die Tatsache, dass viele Kinder nach einer interkurrenten Virusinfektion einen Rückfall erleiden, gibt dieser Hypothese eine schwache Unterstützung.

Die Proteinurie sollte entweder durch eine 24-Stunden-Urinprobe zur Bestimmung der Proteinausscheidung oder, was bequemer ist, durch eine morgendliche Spot-Probe zur Bestimmung des Verhältnisses von Urinprotein zu Kreatinin bestätigt werden. Ein Wert <0,2 (mg/mg) gilt als normal und ein Wert >2 ist mit dem nephrotischen Syndrom vereinbar. Eine sorgfältige Urinanalyse sollte durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass sich keine Elemente gebildet haben, die auf eine entzündliche Glomerulonephritis hindeuten (z. B. Erythrozytenabdrücke). Serumalbumin, Kreatinin, Glukose und Cholesterin sollten gemessen werden.

Das Screening auf sekundäre Ursachen des nephrotischen Syndroms hängt zum Teil von der klinischen Situation ab. In den meisten Fällen sind ein C3-Komplement und ein ANA bei den meisten Kindern ausreichend. Ein niedriger C3-Wert deutet entweder auf MPGN oder möglicherweise auf SLE hin. Bei Hochrisikopatienten sollten Untersuchungen auf Hepatitis B, C und HIV durchgeführt werden. Ein positives ANA muss durch definitivere Tests, wie z. B. Anti-Doppelstrang-DNA, bestätigt werden.

Routine-Bildgebung spielt in der Regel keine Rolle bei der Diagnose oder Therapie des nephrotischen Syndroms, außer dass die meisten Zentren Nierenbiopsien mit Hilfe von Echtzeit-Ultraschall durchführen.

Eine Nierenbiopsie ist indiziert bei einem Kind mit nephrotischem Syndrom, das nicht auf eine Kortikosteroidtherapie anspricht, oder bei einem neu diagnostizierten Kind, das atypische klinische Befunde aufweist, die auf eine andere Diagnose als eine auf Steroide ansprechende minimal veränderte Erkrankung hindeuten. Dazu gehören ein höheres Alter bei der Vorstellung (>12 Jahre), Bluthochdruck, ein „aktives“ Urinsediment (viele Erythrozyten oder Erythrozytenabdrücke) oder Niereninsuffizienz. Eine Nierenbiopsie ist auch bei einem ansonsten asymptomatischen Kind mit signifikanter persistierender Proteinurie (U/Pc>1,0) beim ersten Morgenurin sinnvoll.

Siehe oben unter Nephrotisches Syndrom mit minimalen Veränderungen.

Was ist bei einem Kind mit persistierenden Ödemen zu tun

Einige Kinder, die nicht auf Steroide ansprechen, haben problematische persistierende Ödeme. Eine sorgfältige Beachtung der Natriumrestriktion ist unerlässlich. Da diese Kinder fast immer hypoalbuminämisch sind, muss die diuretische Therapie sorgfältig verordnet werden, um eine übermäßige prärenale Azotämie zu vermeiden, die zu einer akuten Nierenschädigung führen kann. Manchmal ist eine Infusion von 1 g/kg 25 % Albumin vor der Verabreichung von Diuretika sinnvoll (siehe unten). Dies sollte nur im Krankenhaus von einem erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

Häufig werden Schleifendiuretika in einer Dosis von etwa 1 mg/kg verwendet, manchmal in Kombination mit einem Thiaziddiuretikum. Die Kombination von Furosemid und Metolazon ist für besonders resistente Ödeme reserviert. Hypokaliämie ist eine häufige Komplikation.

Albumin- und Furosemid-Infusion

Dies wird im Krankenhaus bei schweren Ödemen eingesetzt, z. B. bei symptomatischem Pleuraerguss oder Aszites, schweren Genitalödemen oder zur Unterstützung der Abheilung von Zellulitis in einem ödematösen Bereich. Es sollte nicht zur Routinebehandlung von Ödemen verwendet werden. In der Regel wird es einmal oder höchstens zweimal alle 24 Stunden in einer Dosis von 1 Gramm/kg 25 % Albumin über etwa 4 Stunden verabreicht. Furosemid 1 mg/kg i.v. wird 2-3 Stunden nach Beginn der Infusion und dann erneut am Ende der Infusion verabreicht.

Der Patient muss engmaschig auf Hypertonie und Hypotonie überwacht werden. Die Behandlung sollte nur so lange fortgesetzt werden, bis sich die Indikation zur Behandlung verbessert hat. Akutes Nierenversagen ist eine ungewöhnliche, aber gut bekannte Komplikation. Eine Hypokaliämie ist häufig. Wegen der damit verbundenen Risiken sollte diese Therapie nur in Absprache mit einem pädiatrischen Nephrologen verschrieben werden.

Was ist mit dem Kind mit sehr häufigen Rückfällen des steroidempfindlichen NS?

Rückfälle des nephrotischen Syndroms treten bei 60-70 % der Kinder mit steroidempfindlichem (minimalem) nephrotischen Syndrom auf. Bei etwa der Hälfte dieser Kinder treten häufige Rückfälle auf, d. h. mehr als zwei Rückfälle in einem Zeitraum von 6 Monaten. Wenn das Kind unter den Nebenwirkungen der häufigen Schübe leidet, oder häufiger unter denen des Prednisons, das zur Behandlung der Schübe eingesetzt wird, sollte eine Zusatztherapie in Betracht gezogen werden. Die am häufigsten beobachteten lästigen Nebenwirkungen sind Verhaltensänderungen, Bluthochdruck, Wachstumsverzögerung und übermäßige Gewichtszunahme. Weniger häufige Nebenwirkungen sind hinterer subkapsulärer Katarakt, Osteopenie und elterliche „Müdigkeit“ aufgrund der Bewältigung einer chronischen Krankheit.

Die adjuvante Therapie umfasst:

• Cyclophosphamid 1-2 mg/kg p.o. für 8-12 Wochen. Dies ermöglicht bei 70-80 % der Patienten eine steroidfreie Remission von bis zu 2 Jahren.

• Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin oder Tacrolimus). Sie sind bei den meisten Patienten wirksam und ermöglichen ein Absetzen der Steroide, doch kommt es häufig zu einem sofortigen Rückfall, wenn diese Medikamente abgesetzt werden.

• Mycophenolatmofeteil (MMF). Dies ist weniger gut untersucht, ermöglicht aber wahrscheinlich bei mindestens der Hälfte der Kinder eine steroidfreie Remission, solange das Medikament fortgesetzt wird.

• Rituximab. Rituximab ist ein monoklonaler Anti-CD20-Antikörper, der B-Zellen abtötet. Es gibt immer mehr Belege dafür, dass eine B-Zell-Depletionstherapie mit Rituximab Kindern mit häufig wiederkehrenden oder steroidabhängigen minimalen Veränderungen zugute kommen kann, indem die Remission verlängert und die kumulative Steroidbelastung verringert wird.

• Die Steroidtherapie kann in niedriger Dosierung kontinuierlich oder täglich erfolgen.

Diese Therapien sind alle potenziell toxisch und sollten nur in Absprache mit einem pädiatrischen Nephrologen verschrieben werden.

Solange das Kind steroidempfindlich bleibt, ist eine Nierenbiopsie nicht indiziert.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen einer längeren Prednisontherapie des nephrotischen Syndroms gehören cushingoide Gesichtszüge und Habitus, Verhaltensänderungen, Bluthochdruck, Wachstumsverzögerung und übermäßige Gewichtszunahme. Weniger häufige Nebenwirkungen sind hinterer subkapsulärer Katarakt und Osteopenie.

Alkylierungsmittel, wie Cyclophosphamid, die bei Patienten mit häufigen Schüben eingesetzt werden, können schwere Leukopenie, vorübergehende Alopezie und in höheren Dosen Blasenreizungen verursachen. Besorgniserregend sind die potenziellen Langzeitnebenwirkungen wie Gonadenschädigung und Karzinogenese.

Calcineurin-Inhibitoren erfordern eine genaue Überwachung der Blutspiegel, da sie ein enges therapeutisches zu toxisches Verhältnis aufweisen. Alle sind potenziell nephrotoxisch und erhöhen den Blutdruck und das Infektionsrisiko. Zu den häufigen Nebenwirkungen von Cyclosporin gehören Hirsutismus und Zahnfleischhypertrophie.

Mycophenolat kann Magen-Darm-Beschwerden, Leukopenie und ein erhöhtes Risiko für Virusinfektionen verursachen.

Zu den Nebenwirkungen von Rituximab gehören Infusionsreaktionen und eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen. Es gibt jedoch nur begrenzte Daten zu den Langzeitwirkungen von Rituximab.

Patienten mit nephrotischem Syndrom, die steroidempfindlich sind, haben im Allgemeinen eine gute Langzeitprognose. Nur etwa 5-10 % werden schließlich steroidresistent und haben eine fortschreitende Glomerulonephritis.

Andererseits schreiten steroidresistente Patienten häufig zu einer Niereninsuffizienz fort, deren Rate je nach pathologischer Diagnose und individuellem Patienten stark variiert.

Obwohl eine orthostatische Proteinurie häufig ist und 3-5 % der normalen Teenager betrifft, ist das nephrotische Syndrom mit einer geschätzten Inzidenz von etwa 1:40.000 Kindern pro Jahr ungewöhnlich.

Sekundäre Formen des nephrotischen Syndroms können als Komplikation eines primären Krankheitsprozesses auftreten. Virale Infektionen wie Hepatitis B und C, HIV und Parvovirus B19 können zum nephrotischen Syndrom führen. Bakterielle Infektionen wie sekundäre Syphilis und Koagulase-negative Staphylokokken-Infektionen von Shunts oder Prothesen können ein Immunkomplex-assoziiertes nephrotisches Syndrom verursachen. Natürlich kann das nephrotische Syndrom bei den meisten Formen der Glomerulonephritis ein auffälliges Merkmal sein, einschließlich der akuten Post-Streptokokken-Glomerulonephritis, der IgA-Glomerulonephritis, der membranoproliferativen Glomerulonephritis und der membranösen Nephritis.

Systemische Lupusnephritis-Patienten haben oft eine ausgeprägte Proteinurie und Nephrose. Das nephrotische Syndrom kann durch ein paraneoplastisches Syndrom verursacht werden, insbesondere bei Patienten mit Morbus Hodgkin. Diabetes mellitus ist die häufigste Ursache des nephrotischen Syndroms bei älteren Erwachsenen, kommt aber in der Pädiatrie nur selten vor.

Wie bereits erwähnt, beeinträchtigen verschiedene Mutationen die Struktur und/oder Funktion des Podozyten, was zu Proteinurie führt. Einige der Infektionserreger verursachen eine Immunkomplexnephritis, während der Schädigungsmechanismus anderer Erreger unklar ist.

N/A

Unbehandelt führt das nephrotische Syndrom zu Anasarka, Unterernährung und schließlich zum Tod durch Infektion.

Patienten mit einer steroidresistenten Erkrankung, wie FSGS, haben ein hohes Risiko, eine Nierenerkrankung im Endstadium zu erleiden, die eine Dialyse und/oder eine Transplantation erfordert.

Während des Ödems sind diese Kinder infektionsgefährdet, wobei die spontane bakterielle Peritonitis das größte Problem darstellt. Sie ist ein medizinischer Notfall und muss sofort diagnostiziert (vorzugsweise durch eine Peritonealpunktion und Kultur) und behandelt werden. Die häufigsten Erreger sind nach wie vor Streptokokken-Pneumonie und E. Coli. Hautinfektionen können sich bei einem ödematösen Kind schnell zu einer Zellulitis entwickeln.

Aufgrund des Verlusts von gerinnungshemmenden Faktoren im Urin und möglicherweise in Verbindung mit einer zentralen Hypovolämie besteht bei nephrotischen Patienten im Rezidiv das Risiko einer Thromboembolie. Einige Ärzte empfehlen niedrig dosiertes Aspirin während eines Rückfalls.

Wenn das Kind auf die Therapie angesprochen hat und nicht mehr ödematös ist, sind die Hauptkomplikationen diejenigen, die mit einer längeren Steroideinnahme verbunden sind, einschließlich Gewichtszunahme, cushingoider Gesichtszüge und Habitus, verzögertem Wachstum und erhöhtem Infektionsrisiko.

Analysen möglicher genetischer Ursachen von FSGS können durchgeführt werden (genetests.org), einige auf klinischer Basis und andere auf Forschungsbasis. Der Ertrag solcher Untersuchungen ist wahrscheinlich im Säuglings- und frühen Kindesalter am höchsten. Kinder mit einer Familienanamnese des nephrotischen Syndroms sollten auf genetische Ursachen untersucht werden.

Abgesehen von infektiösen Ätiologien sind keine präventiven Maßnahmen bekannt, um das Risiko des nephrotischen Syndroms zu verringern.

Gipson, DS, Massengill, SF, Yao, L, Nagaraj, S, Smoyer, WE, Mahan, JD. „Management of childhood onset nephrotic syndrome“. Pediatrics. vol. 124. 2009. pp. 747-57. (Eine Methode zur Behandlung des steroidsensitiven nephrotischen Syndroms auf der Grundlage der Praxis von nordamerikanischen pädiatrischen Nephrologen. Es gibt auch eine Diskussion über das steroidresistente nephrotische Syndrom.)

Teo, S, Walker, A, Steer, A. „Spontane bakterielle Peritonitis als Symptom eines nephrotischen Syndroms“. J Paediatr Child Health. 2013 Dec. pp. 1069-1071. (Eine aktuelle und prägnante Übersicht über die spontane bakterielle Peritonitis beim nephrotischen Syndrom.)

Sampson, M, Hodgin, J, Kretzher, M. „Defining nephrotic syndrome from an integrative genomics Perspective“. Pediatr Nephrol. 2015. pp. 51-63. (Bespricht integrative genomische Ansätze zur Klassifizierung des nephrotischen Syndroms.)

Ng, DK, Robertson, CC, Woroniecki, RP. „APOL1-assoziierte glomeruläre Erkrankung bei afroamerikanischen Kindern: eine Zusammenarbeit der Kohorten Chronic Kidney Disease in Children (CKiD) und Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE)“. Nephrology Dialysis Transplantation. April 2016. (Aktuelle Daten zu APOL1-Mutationen bei afroamerikanischen Kindern mit Nierenerkrankung.)

Anhaltende Kontroversen über Ätiologie, Diagnose und Behandlung

Die Suche nach einem zirkulierenden Erreger, der das Wiederauftreten von FSGS nach einer Nierentransplantation verursacht, läuft seit zwei Jahrzehnten. Das schnelle Auftreten von Proteinurie bei einigen Patienten, insbesondere nach einer Nierentransplantation, deutet eindeutig darauf hin, dass ein zirkulierender Faktor vorhanden sein muss, aber mehrere vielversprechende Tests haben eine Wiederholung nicht überlebt.