WASHINGTON — Zwei beratende Ausschüsse der FDA werden sich am Mittwoch zu dem Versuch eines weiteren Opioid-Herstellers äußern, ein Oxycodon-Präparat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung zu entwickeln, das dem Missbrauch deutlich entgegenwirkt.

Bei dem Produkt handelt es sich um MNK-812 von Mallinckrodt Pharmaceuticals‘ SpecGx-Einheit, das „schwieriger zu zerkleinern ist und ein zähflüssiges Hydrogel bilden soll, das sich nicht zur Injektion eignet“, heißt es in einer Zusammenfassung der FDA-Mitarbeiter. „Zusätzlich wurden zwei aversive Wirkstoffe in die Formulierung aufgenommen, die ein potenziell irritierendes Aufbrausen verursachen, wenn die Tablette mit Wasser in Berührung kommt.“

Die FDA-Beratungsausschüsse für Anästhetika und Analgetika und für Arzneimittelsicherheit und Risikomanagement werden sich mit den folgenden Fragen befassen:

• Ob MNK-812-Tabletten als nasales, missbrauchsabschreckendes Produkt gekennzeichnet werden sollten
• Ob die Tabletten als intravenöses, missbrauchsabschreckendes Produkt gekennzeichnet werden sollten
• Ob die Daten die Zulassung für die Behandlung von Schmerzen unterstützen, die stark genug sind, um ein Opioid-Analgetikum zu benötigen, wenn die derzeitigen alternativen Behandlungen unzureichend sind
• Ob es erhebliche Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen des Produkts auf die öffentliche Gesundheit gibt,

„Während der meiste Missbrauch von Oxycodon über den oralen Weg erfolgt“, so die FDA, „ist der intranasale und intravenöse Missbrauch von Oxycodon bei Personen, die sich wegen einer Drogenabhängigkeit in Behandlung begeben, weit verbreitet.“ Unter Berufung auf eine Studie aus dem Jahr 2017 fügte die Behörde hinzu: „Während der orale Missbrauch der häufigste Verabreichungsweg für die Mehrheit der verschreibungspflichtigen Opioidprodukte bleibt, selbst für (missbrauchshemmende) Formulierungen, werden alternative Verabreichungswege wie Schnupfen und Injektion von 20-30% der Personen berichtet, die sie befürworten.“

Mallinckrodt reichte im Januar einen Antrag auf ein neues Medikament ein, nachdem zwei pharmakokinetische Studien der Phase I durchgeführt worden waren, um die Bioäquivalenz mit dem von der FDA zugelassenen Medikament Roxicodon (bei einer 15-mg-Dosis des neuen Medikaments) nachzuweisen, und eine Studie zum Missbrauchspotenzial beim Menschen durchgeführt worden war.

In dem Briefing-Dokument gaben die FDA-Mitarbeiter keine eindeutigen Stellungnahmen dazu ab, ob Mallinckrodt die Missbrauchsabschreckung für sein Produkt schlüssig nachgewiesen hatte, und überließen solche Beurteilungen den Ausschussmitgliedern. Gleichzeitig wurde in dem Dokument darauf hingewiesen, dass der Sponsor seine Untersuchungen vor der Markteinführung im Einklang mit den Richtlinien der Behörde durchgeführt hat.

Die Mitarbeiter der Behörde wiesen darauf hin, dass Mallinckrodt nach der Markteinführung wahrscheinlich beschreibende Studien über die Verwendung des Medikaments im Vergleich zu ausgewählten ähnlichen Medikamenten sowie über den Missbrauch des Medikaments und die damit verbundenen klinischen Ergebnisse durchführen muss. Außerdem müsste Mallinckrodt formelle Beobachtungsstudien durchführen, um zu untersuchen, ob die Eigenschaften des Medikaments „tatsächlich zu einem bedeutenden Rückgang des Missbrauchs und der Missbräuche und ihrer Folgen, der Überdosierung und der Todesfälle nach der Zulassung führen.“

Das neue Medikament würde auch unter die Risikobewertungs- und -minderungsstrategie (REMS) der FDA für Opioide fallen, „um sicherzustellen, dass der Nutzen des Medikaments die Risiken negativer Folgen (Abhängigkeit, unbeabsichtigte Überdosierung und Tod) überwiegt, die sich aus unsachgemäßer Verschreibung, Missbrauch und Fehlgebrauch ergeben.“

Die FDA hat 10 Opioid-Analgetika zugelassen, deren Etikett Missbrauchsabschreckung anpreist, darunter eine Version mit sofortiger Freisetzung: RoxyBond (Oxycodon HCl-Tabletten), das im vergangenen Jahr zugelassen wurde.

MNK-182 ist eines der wenigen neuen Oxycodon-Medikamente, die auf die Fähigkeit hinweisen, vor Missbrauch zu schützen, obwohl die meisten in Form einer verlängerten Wirkstofffreisetzung angeboten werden. Blue Cross and Blue Shield of Alabama hat beispielsweise vor kurzem angekündigt, die ER-Form von Xtampza und die IR-Form von Roxybond in seine kommerziellen Pläne aufzunehmen, während die Standardformulierung von OxyContin nicht mehr abgedeckt wird.

Wichtig ist, dass die tatsächliche Missbrauchsabschreckung für keinen dieser Wirkstoffe eindeutig nachgewiesen werden muss. Die Hersteller, darunter auch Mallinckrodt, haben klinische Studien zum „Gefallen“ in Laborumgebungen durchgeführt, aber reale Verhaltensweisen können in der Forschung vor der Markteinführung nicht ohne weiteres getestet werden. Frühere Erfahrungen mit Opioiden haben gezeigt, dass Missbraucher einfallsreiche Wege finden, um Technologien zu umgehen, die den Missbrauch verhindern sollen. Als Produkt mit verlängerter Wirkstofffreisetzung galt das ursprüngliche OxyContin bei seiner Einführung als sicherer als Oxycodon mit sofortiger Wirkstofffreisetzung.

„Es ist wichtig, sich vor Augen zu halten, dass die Wissenschaft der Missbrauchsabschreckung relativ neu ist und sich sowohl die Formulierungstechnologien als auch die analytischen, klinischen und statistischen Methoden zur Bewertung dieser Technologien rasch weiterentwickeln“, heißt es in dem FDA-Briefing. „Vor diesem Hintergrund beabsichtigt die Agentur, einen flexiblen, anpassungsfähigen Ansatz für die Bewertung und Kennzeichnung potenziell missbrauchsabschreckender Produkte zu verfolgen.“

Dieses Medikament ist der jüngste Versuch, eine Opioid-Epidemie zu bekämpfen, die kaum Anzeichen für ein Abklingen zeigt. Im Jahr 2016 haben 11,5 Millionen Amerikaner ab 12 Jahren verschreibungspflichtige Opioide missbräuchlich konsumiert, während 1,8 Millionen an einer verschreibungspflichtigen Opioid-Analgetika-Konsumstörung litten. (Zum Vergleich: 15 Millionen missbrauchten Alkohol.) Oxycodon war das am zweithäufigsten missbrauchte Opioid (3,9 Millionen), hinter Hydrocodon (6,9 Millionen); der Oxycodon-Konsum war auch die am zweithäufigsten genannte Ursache (35 %) für die Aufnahme von Patienten in eine Behandlung für Opioidkonsumstörungen, hinter Heroin (57 %). Zwischen 2010 und 2015 wurden jährlich zwischen 5.000 und 6.000 Todesfälle im Zusammenhang mit Oxycodon gemeldet.

Formen von Oxycodon mit verzögerter Wirkstofffreisetzung zeigen Anzeichen dafür, dass sie gefährlicher sind als solche mit verlängerter Wirkstofffreisetzung. Anrufe bei den US-Giftnotrufzentralen zwischen 2012 und 2016, bei denen eine absichtliche Exposition gegenüber Oxycodon gemeldet wurde, betrafen weit häufiger IR-Produkte als ER-Produkte. Die Zahl der Verschreibungen für Oxycodon IR-Produkte mit einem Wirkstoff stieg von etwa 14,5 Millionen im Jahr 2013 auf etwa 17,3 Millionen im Jahr 2017.