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Hintergrund: Die ulzerative Proktitis, eine der Krankheitsformen der Colitis ulcerosa, gilt als eine der Erstmanifestationen der Colitis ulcerosa. Die Verhinderung einer Verschlimmerung der ulzerativen Proktitis ist wichtig, um die Prognose der Colitis ulcerosa zu verbessern. Im Folgenden werden die Epidemiologie, die Diagnose und die Behandlung der ulzerativen Proktitis beschrieben. Zusammenfassung: Die Zahl der Patienten mit ulzerativer Proktitis nimmt zu. Bei vielen Patienten mit ulzerativer Proktitis kommt es zu einer Ausbreitung der Krankheit. Die Differenzialdiagnose zu anderen chronischen Proktitiden ist wichtig und sollte auf der Grundlage der klinischen Anamnese und der endoskopischen und histologischen Merkmale durchgeführt werden. Mesalazin-Zäpfchen sind aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit und Sicherheit die Therapie der ersten Wahl für Patienten mit ulzerativer Proktitis. Die topische Behandlung der ulzerativen Proktitis, insbesondere mit Mesalazin-Zäpfchen, wird in der klinischen Praxis zu wenig eingesetzt. Kernaussagen: Mesalazin-Zäpfchen sind wirksamer als eine Dosiserhöhung von oralem Mesalazin bei Patienten, die einen Rückfall erleiden und die Erhaltungsdosis von oralem Mesalazin erhalten. Die geringe Adhärenz an rektalem Mesalazin hat jedoch die Remission bei Patienten mit ulzerativer Proktitis behindert.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Einführung

Die Colitis ulcerosa ist eine idiopathische entzündliche Erkrankung, die auf den Dickdarm beschränkt ist. Ihre Häufigkeit nimmt in Asien schneller zu als in Europa. Vollständige Heilung und Behandlungsmethoden für Colitis ulcerosa sind jedoch bisher nicht bekannt. Bei vielen Patienten verschlimmert sich der Krankheitszustand im chronischen Verlauf. Die ulzerative Proktitis ist eine der Krankheitsformen der Colitis ulcerosa und gilt als Erstmanifestation der Colitis ulcerosa. Die Vorbeugung einer Verschlimmerung der ulzerativen Proktitis ist wichtig, um die Prognose der Colitis ulcerosa zu verbessern. Unter diesem Gesichtspunkt ist es wichtig, die Merkmale der ulzerativen Proktitis zu verstehen. Im Folgenden werden die Epidemiologie, die Diagnose und die topische Behandlung der ulzerativen Proktitis, insbesondere mit Mesalazin-Zäpfchen, untersucht.

Epidemiologie

Die Zahl der Patienten mit ulzerativer Proktitis steigt. Jüngste niederländische IBD-Daten, die chronologische Veränderungen darstellen, deuten darauf hin, dass die Zahl der Patienten mit leichter Colitis ulcerosa und Proktitis ulcerosa zugenommen hat. Bei pädiatrischen Patienten hatten 25 % der Patienten eine ulzerative Proktitis. Die Ausbreitung der Krankheit ist eines der wichtigsten Probleme bei Patienten mit ulzerativer Proktitis. Tabelle 1 zeigt die Progressionsraten der ulzerativen Proktitis. Bei erwachsenen Patienten mit Proktitis ulcerosa beträgt die gemeldete orale Ausbreitung 17-21 % in 5 Jahren, 30-54 % in 10 Jahren und 50-52 % in 20 Jahren (Tabelle 1). Bei pädiatrischen Patienten beträgt die orale Progression 10% nach 1 Jahr, 45% nach 5 Jahren und 52% nach 10 Jahren. Die Progressionsraten scheinen bei der pädiatrischen ulzerativen Proktitis höher zu sein. Anzai et al. berichteten, dass das Auftreten der Krankheit vor dem 25. Lebensjahr ein Risikofaktor für die orale Progression ist, basierend auf einer multivariaten Analyse. Weitere Risikofaktoren für ein orales Fortschreiten sind eine chronische Krankheitsaktivierung, ein Krankheitsrückfall und ein Krankenhausaufenthalt. Die orale 5-ASA-Behandlung ist auch wichtig, um die Ausbreitung der ulzerativen Proktitis zu verhindern. Langfristige Fälle von Colitis ulcerosa, auch vom Typ Proktitis, können ein Krebsrisiko darstellen.

Diagnose

Klinische Manifestationen der ulzerativen Proktitis sind eine erhöhte Häufigkeit des Stuhlgangs und Hämatochezie. Fast alle Patienten hatten jedoch normale Hämoglobin-Titer und eine niedrige Operationsrate. Die ulzerative Proktitis ist definiert als regionale Entzündung auf der Analseite des rekto-sigmoiden Kolons. In letzter Zeit wird die ulzerative Proktitis häufig bei der Sekundäruntersuchung des fäkal-immunologischen Tests zur Darmkrebsvorsorge diagnostiziert. Auch die Differentialdiagnose ist wichtig. Chronische Strahlenproktitis und/oder Proktopathie und Diversionsproktopathie sind die häufigsten Formen der chronischen Proktitis. Sie sollten auf der Grundlage der klinischen Anamnese und der endoskopischen und histologischen Merkmale diagnostiziert werden. Die Unterscheidung dieser Krankheiten ist jedoch oft schwierig, da es Überschneidungen in der Ätiologie und im Krankheitsverlauf gibt. Außerdem sollten pathologische Hintergründe wie Infektionen, Gefäßerkrankungen und Folgen von Verletzungen oder Degenerationen unterschieden werden. Eine nicht klassifizierte entzündliche Darmerkrankung (IBDU) muss ebenfalls als Differenzialdiagnose in Betracht gezogen werden. Mehr als 80 % der Kolektomie-Fälle von IBDU wiesen einen Colitis ulcerosa-ähnlichen Phänotyp auf; in 1-15 % der Fälle wurde jedoch letztlich ein Morbus Crohn diagnostiziert. Analstenose oder Pouch-Versagen können die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen. Gastrointestinale und Kapselendoskopien sind alternative Methoden zur Diagnose von IBDU.

Behandlung

Leitlinien und Konsens

Leitlinien und Konsens sind wichtig, um die bevorzugten Vorgehensweisen bei medizinischen Problemen in Übereinstimmung mit den Erkenntnissen und Empfehlungen von Experten festzulegen. Hier stellen wir die IBD-Leitlinie und den Konsens für distale Kolitis und ulzerative Proktitis vor. Die Leitlinie „Ulcerative colitis practical guidelines in adults“ wurde 2010 vom American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee, veröffentlicht (Tabelle 2). Diese Leitlinie enthält vier abgestufte Empfehlungen auf der Grundlage des Evidenzgrads. Empfehlungen der Stufe A bedeuten, dass es eine konsistente Evidenz der Stufe 1 gibt (randomisierte kontrollierte Studien), Empfehlungen der Stufe B deuten darauf hin, dass die Evidenz der Stufe 2 oder 3 entspricht (kohorten- oder fallkontrollierte Studien), Empfehlungen der Stufe C basieren auf Studien der Stufe 4 (Fallserien oder Kohortenstudien von schlechter Qualität), und die Empfehlungen der Stufe D basieren auf Evidenz der Stufe 5 (Expertenmeinung). In dieser Leitlinie wurden Empfehlungen für die distale Kolitis vorgeschlagen. Der „Dritte Europäische evidenzbasierte Konsens zur Diagnose und Behandlung der Colitis ulcerosa Teil 2: Aktuelles Management“ wurde 2017 veröffentlicht (Tabelle 2). Dieser Konsens wurde überarbeitet und im Hinblick auf aktuelle Behandlungsmethoden aktualisiert. Dieser Konsens wurde getrennt nach Krankheitstypen wie Proktitis, linksseitige Kolitis und extensive Kolitis empfohlen. Die Arbeitsgruppen führten eine systematische Literaturrecherche durch. Der Evidenzgrad der therapeutischen Studien wurde von 1 (hoch) bis 5 (niedrig) eingestuft, und jede Empfehlung wurde gemäß dem Oxford Center for Evidence Based Medicine bewertet. Gemäß diesen Leitlinien und Konsenserklärungen werden topische Mesalazinwirkstoffe zur Behandlung der ulzerativen Proktitis als Ersttherapie empfohlen. Außerdem sind topische Mesalazin-Wirkstoffe den topischen Steroid- oder oralen Mesalazin-Wirkstoffen überlegen, da Zäpfchen das Arzneimittel wirksam in das Rektum bringen können. Die Kombination von oralen und topischen Aminosalicylaten ist wirksamer als die alleinige Anwendung eines der beiden Mittel.

Vorteile von topischen Mesalazin-Zäpfchen

Ulcerative Proktitis wird in der ersten Linie am besten mit 5-ASA-Zäpfchen behandelt, die die Rektumschleimhaut besser erreichen als Schäume und Einläufe. In einer vierwöchigen randomisierten, einfach verblindeten Studie, in der pH-abhängiges orales Mesalazin 2,4 g/Tag (dreimal täglich eine 800-mg-Tablette) mit rektalem Mesalazin-Zäpfchen 2,4 g/Tag (dreimal täglich ein 400-mg-Zäpfchen) verglichen wurde, waren die klinischen, endoskopischen und histologischen Remissionsraten mit dem Mesalazin-Zäpfchen signifikant höher als mit oralem Mesalazin. Mesalazin-Suppositorium 1 g vor dem Schlafengehen und 500 mg zweimal täglich waren bei Patienten mit ulzerativer Proktitis gleichermaßen wirksam. Die einmal tägliche Verabreichung ist wichtig, um eine gute Adhärenz bei der Mesalazin-Zäpfchentherapie zu gewährleisten. Eine kürzlich durchgeführte japanische multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Parallelgruppenstudie zu Mesalazin-Suppositorien (1 g), die einmal täglich verabreicht wurden, zeigte ebenfalls die Überlegenheit von Mesalazin-Suppositorien gegenüber Placebo bei Patienten mit Proktitis in Bezug auf die Remissionsraten (83,8 vs. 36,1 %). Bei Mesalazin-Suppositorium wurde auch ein signifikantes frühzeitiges Verschwinden der rektalen Blutung am Tag 3 festgestellt. Das Mesalazin-Zäpfchen war auch bei Patienten mit ulzerativer Proktitis deutlich wirksamer als rektale Steroide. Das Mesalazin-Zäpfchen ist auch ein nützliches Mittel zur Behandlung der pädiatrischen ulzerativen Proktitis. Eine tägliche Dosis von 500 mg Mesalazin-Zäpfchen vor dem Schlafengehen ist bei pädiatrischen Patienten mit ulzerativer Proktitis gut verträglich und wirksam. Allerdings sind alle topischen 5-ASA-Formulierungen bei der Behandlung der ulzerativen Proktitis gleichermaßen wirksam. Bei Refraktärität gegenüber Mesalazin-Suppositorien sollten zunächst topische Mittel kombiniert werden (topische Steroide und 5-ASA), bevor auf eine Kombination mit oraler Therapie umgestellt wird.

Vergleich der klinischen Wirksamkeit von oralem Mesalazin und Mesalazin-Suppositorien bei Patienten mit ulzerativer Proktitis

In der klinischen Praxis wurde orales Mesalazin häufig bei Patienten mit ulzerativer Proktitis eingesetzt. Es ist nicht klar, ob Mesalazin-Zäpfchen oder eine Dosiserhöhung von oralem Mesalazin in der klinischen Praxis als erstes zur Behandlung einer Verschlimmerung der ulzerativen Proktitis eingesetzt werden sollten. Hier stellen wir die Zwischenergebnisse unserer randomisierten, prospektiven Studie vor, in der wir bei Patienten mit ulzerativer Proktitis, die mit einer Erhaltungsdosis von oralem Mesalazin behandelt wurden, ein zusätzliches Mesalazin-Suppositorium mit einer Dosisintensivierung von oralem Mesalazin verglichen haben, wie auf dem JGA Scientific Meeting 2016 vorgestellt. Insgesamt wurden 35 Patienten mit leichter ulzerativer Proktitis, die täglich 2,4 g orales Mesalazin einnahmen und blutigen Stuhl hatten, in die Studie aufgenommen. Es wurde eine proktoskopische Untersuchung durchgeführt. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der Gruppe mit Mesalazin-Zäpfchen (1 g/Tag) oder der Gruppe mit oralem pH-abhängigem Mesalazin (3,6 g/Tag) zugeteilt. Die Patienten wurden 2 Wochen lang mit Mesalazin-Zäpfchen oder dosisverstärktem oralem Mesalazin behandelt. Der primäre Endpunkt, das Verschwinden von blutigem Stuhl nach der 2-wöchigen Behandlung, war in der Mesalazin-Zäpfchen-Gruppe signifikant höher als in der oralen Mesalazin-Gruppe (75% (12/16) vs. 26% (5/19), p < 0,01). Darüber hinaus waren der Krankheitsaktivitätsindex und die proktoskopischen Scores in der Mesalazin-Zäpfchen-Gruppe signifikant höher als in der oralen Mesalazin-Gruppe (Daten nicht gezeigt). Bei Patienten mit ulzerativer Proktitis, die mit einer Erhaltungsdosis von oralem Mesalazin behandelt wurden, war das Mesalazin-Suppositorium der Dosissteigerung des oralen Mesalazins überlegen.

Adhärenz zur topischen Therapie

Ulzerative Proktitis ist eine idiopathische und chronische Erkrankung. Eine kontinuierliche gute Adhärenz ist wichtig für die Kontrolle chronischer Krankheiten; die Einhaltung einer guten Adhärenz bei der Medikation ist jedoch schwierig. Die Adhärenz bei der topischen Therapie der Colitis ulcerosa ist gering. Was den Verbrauch von 5-ASA-Formeln betrifft, so wurden Mesalazin-Zäpfchen (45 %) und orale 5-ASAs (19 %) am häufigsten verwendet, gefolgt von Kombinationstherapien (14 %), Mesalazin-Einläufen (11 %) und rektalen Steroiden (10 %) bei Patienten mit neu auftretender ulzerativer Proktitis. In einer Schweizer IBD-Kohortenstudie mit 800 Patienten wurden jedoch nur 26 % der Patienten mit ulzerativer Proktitis mit einer topischen Therapie mit 5-ASA oder Kortikosteroiden behandelt. Diese Erkenntnisse lassen vermuten, dass die geringe Befolgung der rektalen Therapie ein Grund für den geringen Verbrauch von Rektalformeln ist. Vor kurzem wurde in einer prospektiven Kohortenstudie die Adhärenz von 70 mit rektalem Mesalazin behandelten Patienten geschätzt. In diesem Bericht wurde die Adhärenz anhand der Nachfüllungen in der Apotheke (Verhältnis zwischen Medikamentenbesitz und Medikamenteneinnahme) und der Befragung der Patienten bewertet. Darüber hinaus gaben 55 % der Patienten bei der Aufnahme in die Studie selbst an, dass sie sich gelegentlich nicht an die Therapie hielten. Überraschenderweise hielten sich 71 % aller Probanden nicht an ihr verordnetes Regime (Medikamentenbesitzverhältnis <0,6), basierend auf den Kriterien des Medikamentenbesitzverhältnisses. Die Gründe für die Nichteinhaltung waren die transanale Art der Verabreichung und ein stressiger Lebensstil.

Sicherheit des topischen Mesalazin-Zäpfchens

Topisch appliziertes 5-ASA hat keine relevanten systemischen Nebenwirkungen. Idiosynkratische Nebenwirkungen wie interstitielle Nephritis, Myokarditis oder Pankreatitis sind sehr selten, selbst wenn orale und systemische Formen von 5-ASA verwendet werden. Die Wirkungen von 5-ASA sind von der Konzentration in der Dickdarmschleimhaut abhängig. In der Schweiz ergab ein früherer Bericht, dass die Verbrauchsrate von topischen 5-ASAs 31,6 % betrug, verglichen mit 42,5 % bei oralem 5-ASA. In dieser Studie war jedoch die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei Patienten mit topisch oder oral verabreichten 5-ASA-Produkten im Vergleich zu Patienten, die mit Immunmodulatoren oder Anti-TNF-alpha-Antikörpern behandelt wurden, recht gering (topisches 5-ASA vs. orales 5-ASA vs. topisches Steroid vs. Immunmodulatoren vs. Anti-TNF-alpha-Antikörper, 7,2% vs. 13,1% vs. 4,7% vs. 48,5% vs. 24,0%). Über die Sicherheit von Mesalazin-Zäpfchen bei 16 schwangeren Frauen wurde ebenfalls berichtet: keine Rückfälle während der Schwangerschaft und 19 erfolgreiche Schwangerschaften ohne fetale Anomalien. Mesalazin ist in der Schwangerschaft ein FDA-Arzneimittel der Klasse B, und in der Muttermilch treten nur sehr geringe Mengen von 5-ASA auf.

Schlussfolgerung

Viele Fälle von Proktitis ulcerosa befinden sich in der Anfangsphase der Colitis ulcerosa. Häufig kommt es jedoch zu einer oralen Ausbreitung aus der Rektalregion. Die topische Therapie, insbesondere mit Mesalazin-Zäpfchen, ist wegen ihrer hohen Wirksamkeit und Sicherheit die Therapie der ersten Wahl für Patienten mit Colitis ulcerosa. Mesalazin-Zäpfchen sind bei Patienten, die einen Rückfall erleiden und eine orale Mesalazin-Erhaltungsdosis erhalten, wirksam. Die geringe Adhärenz von rektalem Mesalazin behindert jedoch die Remission bei Patienten mit Colitis ulcerosa.

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S.K. diente als Sprecher und erhielt Honorare von AbbVie GK, Mitsubishi Tanabe Pharma Corp. Die anderen Autoren haben keine konkurrierenden Interessen.

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