Einleitung
Die Schwere von Schmerzen wird von mehreren Faktoren beeinflusst, darunter das Ausmaß der Schädigung sowie emotionale und umweltbedingte Faktoren, und für die Schmerzbehandlung stehen pharmakologische Behandlungen, interventionelle Techniken und Verhaltenstherapien zur Verfügung.1 Orale pharmakologische Wirkstoffe waren die primäre Option, und der Einsatz von Medikamenten hat exponentiell zugenommen. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) haben sich bei Schmerzen des Bewegungsapparats im Allgemeinen als wirksam erwiesen.2,3 Bei der Schmerzbekämpfung könnte eine frühere Absorption von Ibuprofen zu einer frühen Schmerzlinderung mit einem ähnlichen Nebenwirkungsprofil führen, wie es bei einer späteren Absorption auftritt.4,5
Ibuprofen ist eines der am häufigsten verwendeten NSAIDs und ein wirksamer Inhibitor der Prostaglandin (PG)-Synthese, der verschiedene Schmerzarten behandeln kann und entzündungshemmend wirkt.6,7 Das S+-Enantiomer hat den größten Teil der pharmakologischen Aktivität von Ibuprofen und hemmt in ähnlicher Weise die COX1- und COX2-Aktivität.6 Nach der oralen Verabreichung ist die absolute Bioverfügbarkeit von Ibuprofen fast vollständig; danach durchläuft Ibuprofen eine enantiomere Inversion und einen hepatischen oxidativen Metabolismus über CYP 2C9. Schließlich wird es in Form eines Glucuronid-Konjugat-Metaboliten über den Urin ausgeschieden.6,8 Es wird berichtet, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ibuprofen, wie z. B. die Absorptionsrate, je nach Darreichungsform unterschiedlich sind, während die scheinbare Bioverfügbarkeit bei den verschiedenen Darreichungsformen gleich ist.9,10 Bei schnell wirkenden Formulierungen wurden schnellere und höhere maximale Plasmakonzentrationen als bei Standardformulierungen beobachtet.4 Die Behandlungseffektivität der COX2-Hemmung in Abhängigkeit von der Ibuprofen-Formulierung und die Pharmakokinetik der verschiedenen Formulierungen wurden jedoch bisher nicht untersucht.
In dieser klinischen Studie wurden die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Profile von drei Ibuprofen-Formulierungen bei einer Dosis von 200 mg, der üblichen verschriebenen Dosis für eine analgetische Wirkung, bewertet und die pharmakodynamischen Wirkungen auf der Grundlage der Zeit-COX-Hemmungsbeziehungen verglichen.11
Materialien und Methoden
Studienpopulation und -design
Diese klinische Studie war eine randomisierte, offene Crossover-Studie mit einer Dosis, drei Behandlungen und sechs Sequenzen, die an 36 gesunden südkoreanischen männlichen Probanden (Alter 19-50 Jahre) durchgeführt wurde. Die Teilnehmer wurden gemäß den folgenden Einschlusskriterien aufgenommen: Body-Mass-Index von 18,5-27 kg/m2, Gewicht ≥50 kg, keine klinisch bedeutsame Anamnese, keine körperlichen Untersuchungsergebnisse, keine 12-Kanal-Elektrokardiogramme oder klinische Laborergebnisse, einschließlich Hämatologie, Serumchemie, Infektionsserologie und Urinanalyse. Ziel und Inhalt der Untersuchung wurden ausführlich erläutert, und es wurde eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt. Der institutionelle Prüfungsausschuss des Dong-A Universitätskrankenhauses genehmigte diese Studie, die in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der koreanischen Guten Klinischen Praxis durchgeführt wurde.
Die 36 Teilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip einer von sechs Sequenzen der drei Behandlungen zugewiesen. Die Teilnehmer erhielten in jedem Behandlungszeitraum eine orale Einzeldosis von 200 mg Ibuprofen in Form einer Carol-F-Tablette (Ibuprofen-Arginin), Advil Liqui-Gels® (lösliche Ibuprofen-Kapsel) oder Brufen-Tablette (Ibuprofen). Die Teilnehmer erhielten die Studienmedikamente mit 150 ml Wasser, nachdem sie über Nacht 10 Stunden gefastet hatten, und wurden 24 Stunden nach der Behandlung entlassen. Nach der letzten Dosis des vorangegangenen Behandlungszeitraums war ein Washout-Intervall von 7 Tagen erforderlich.
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Bewertung
Blutproben für die pharmakokinetische Bewertung wurden vor der Verabreichung (0 Stunde) und 0.17, 0,25, 0,33, 0,42, 0,5, 0,58, 0,67, 0,75, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 16 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments in jedem Zeitraum gewonnen. Zu den Zeitpunkten für die pharmakokinetische Auswertung wurden 6 ml Blut in ein Natrium-Heparin-Röhrchen abgefüllt und bei 3.000 U/min für 10 Minuten bei 4 °C zentrifugiert. Die abgetrennten Plasmaproben wurden eingefroren und bis zur Analyse bei -70°C gelagert. Die pharmakokinetischen Proben wurden mittels Positiv-Ionen-Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) analysiert (Biosuntek Laboratory Co Ltd, Seongnam, Südkorea).
Für die pharmakodynamische Bewertung von PGE2 wurden Blutproben nach 0, 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 und 16 Stunden entnommen. Blut (10 ml) wurde in K2-Ethylendiamintetraessigsäure-Röhrchen abgefüllt und nach der Behandlung mit 10 ng/ml Lipopolysaccharid (LPS) für 24 Stunden in einem 36 °C warmen Inkubator gelagert. Das Plasma wurde durch Zentrifugation bei 3.000 rpm für 10 Minuten bei 4°C abgetrennt. Das abgetrennte Plasma wurde bis zur PGE2-Bestimmung bei -70°C eingefroren. Der PGE2-Gehalt im Plasma wurde mit einem Enzymimmunoassay (EIA; Department of Pharmacology, Dong-A University College of Medicine) bestimmt.
Bioanalytische Methoden
Die Plasmakonzentration von Ibuprofen wurde mit Hilfe von Positiv-Ionen-LC (Agilent 1200 Serie; Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA) und LC-MS/MS (Agilent 6410 Triple-Quadrupol LC/MS-System) geschätzt. Die Plasmaproben wurden mit Methanol in Gegenwart eines internen Standards (Ibuprofen-d3) gemischt. Die Chromatographie wurde bei 45 °C auf einer Unison UK-C8-Säule (75×2 mm, 3 μm) mit der mobilen Phase A (0,1 % Essigsäure in 1 mM Ammoniumacetat) und der mobilen Phase B (Methanol) durchgeführt. Die Flussrate betrug 0,3 mL/min. Die Kalibrierkurven waren im Bereich von 0,1-60 μg/ml linear. Die Variationskoeffizienten der Intra- und Interassay-Genauigkeit und -Präzision betrugen weniger als 10 %.
PGE2 wird synthetisiert und in den extrazellulären Raum freigesetzt, wenn Zellen aktiviert werden oder exogenes freies Arachidonat zugeführt wird. PGE2 wird durch den PG15-Dehydrogenaseweg schnell in einen inaktiven Metaboliten (13,14-Dihydro-15-keto PGE2) umgewandelt. Die COX2-Aktivität (PGE2-Spiegel) im Plasma wurde mit handelsüblichen EIA-Kits (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA) bestimmt. Sowohl die Proben als auch die Standards wurden parallel untersucht. Die Nachweisgrenze für die Quantifizierung von PGE2 lag bei 15 pg/mL. Die Reaktionslösung bestand aus 50 μl Humanplasmaprobe pro Vertiefung mit 50 μl EIA, PGE2-AChE-Tracer und monoklonalem PGE2-Antikörper. Dieser Assay entwickelt sich in der Regel in 1,5 Stunden und wird in einem Spektrophotometer mit 96 Vertiefungen bei 405 nm gemessen (SpectraMax 340; Molecular Devices LLC, Sunnyvale, CA, USA).
Pharmakokinetische und pharmakodynamische Analyse
Die pharmakokinetischen Parameter für Ibuprofen wurden mit der nichtkompartimentellen Analyse von WinNonlin® 6.4 (Certara, Princeton, NJ, USA) berechnet. Die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) und die maximale beobachtete Plasmakonzentration (Cmax) wurden direkt aus den Plasmakonzentrations-Zeit-Profilen ermittelt. Die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-t) nach der Verabreichung des Studienmedikaments wurde nach der Trapezmethode (linear-up und log-down) berechnet. Die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) wurde als ln (2)/λz geschätzt, und die Eliminationsgeschwindigkeitskonstante (λz) war die Steigung der terminalen log-linearen Phase.
Für die pharmakodynamische Bewertung wurde die COX2-Hemmung als prozentuale Veränderung des LPS-induzierten PGE2 zu jedem Zeitpunkt gegenüber dem Ausgangswert (vor der Verabreichung) betrachtet. Die zeitgewichtete durchschnittliche Hemmung (WAI) für PGE2 wurde aus der AUC (AUC0-8) nach der linearen Trapezmethode bis zu 8 Stunden nach der individuellen Ibuprofen-Verabreichung berechnet. Die beobachtete Tmax wurde aus dem Zeitverlauf der PGE2-Hemmung ermittelt.
Statistische Analyse
SPSS 22.0 (IBM, Armonk, NY, USA) wurde für die statistischen Analysen verwendet. Unter Verwendung eines Modells mit gemischten Effekten wurde eine Varianzanalyse durchgeführt, um die 90 %-Konfidenzintervalle (KI) für die geometrischen mittleren Verhältnisse der pharmakokinetischen Werte AUC0-t und Cmax zu vergleichen. Zur Bewertung des Behandlungseffekts wurden außerdem die Unterschiede im WAI für PGE2 auf der Grundlage der 90 %-KI zwischen den Behandlungen bewertet. In dem Modell mit gemischten Effekten wurden die Sequenz, der Zeitraum und die Behandlung als feste Effekte betrachtet, und das in einer Sequenz verschachtelte Subjekt wurde als Zufallseffekt verwendet. Die Tmax-Werte für die Plasmakonzentration von Ibuprofen und die Hemmung der PGE2-Synthese wurden mit Hilfe des Mann-Whitney-U-Tests verglichen, dem eine Bonferroni-Korrektur folgte. Wenn der P-Wert kleiner als 0,025 war, wurde die Tmax als signifikant unterschiedlich zwischen zwei Behandlungen angesehen.
Ergebnisse
Demografische Merkmale
Unter den 37 gesunden männlichen Probanden, die aufgenommen wurden, schlossen insgesamt 33 Probanden die Studie ab und wurden in die pharmakokinetische und pharmakodynamische Auswertung einbezogen. Mit Ausnahme eines Probanden, bei dem vor der Behandlung ein unerwünschtes Ereignis auftrat, begannen sechs Probanden jede Behandlung. Ein Proband in Sequenz A und zwei in Sequenz D zogen sich jedoch aus der Studie zurück. Die Durchschnittswerte ± Standardabweichung (SD) für Alter, Gewicht, Größe und Body-Mass-Index betrugen 25±3 Jahre, 70,3±7,9 kg, 175,1±6,1 cm bzw. 22,9±2,2 kg/m2. Es gab keine signifikanten Unterschiede in den demografischen Merkmalen zwischen den Sequenzen.
Pharmakokinetik
Die pharmakokinetischen Profile (Tmax, Cmax und AUC0-t) sind in Tabelle 1 und Abbildung 1 beschrieben. Die mediane Tmax von Ibuprofen-Arginin, der solubilisierten Ibuprofen-Kapsel und Ibuprofen betrug 0,42, 0,5 bzw. 1,25 Stunden, und es gab einen signifikanten Unterschied zwischen Ibuprofen-Arginin und Ibuprofen (P<0,001) und zwischen der solubilisierten Ibuprofen-Kapsel und Ibuprofen (P<0,001). Nach der oralen Einnahme von 200 mg Ibuprofen war bei der Bewertung der systemischen Exposition der solubilisierten Ibuprofenkapsel und des Ibuprofens im Vergleich zum Ibuprofen-Arginin die Cmax bei Ibuprofen niedriger und die AUC0-t war gleich. Im Eliminationsprozess unterschieden sich die t½ und die scheinbare Clearance nicht signifikant zwischen den drei Behandlungen (P=0,813 bzw. P=0,906).
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Tabelle 1 Pharmakokinetische Vergleiche von Ibuprofen nach einmaliger oraler Verabreichung von Carol-F (Ibuprofen Arginin), Advil Liqui-Gels® (solubilisierte Ibuprofenkapsel) oder Brufen (Ibuprofen) in Dosen von 200 mg |
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Abbildung 1 Mittlere Plasmakonzentrations-Zeit-Profile (auf einer logarithmischen Skala) von Ibuprofen nach einmaliger Verabreichung von Carol-F (Ibuprofen Arginin), Advil Liqui-Gels® (solubilisierte Ibuprofen-Kapsel) und Brufen (Ibuprofen). |
Pharmakodynamik
Die COX2-Hemmung, basierend auf den Veränderungen des LPS-induzierten PGE2-Spiegels gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung, erreichte bei Ibuprofen-Arginin, der solubilisierten Ibuprofen-Kapsel und Ibuprofen ein Maximum bei einer medianen Tmax von 0,83, 2 bzw. 0,67 Stunden (Abbildung 2). Ibuprofen-Arginin und Ibuprofen hatten eine schnellere COX2-Hemmwirkung als solubilisierte Ibuprofen-Kapseln (beide P=0,001). Die maximale Hemmung (Imax) und der WAI von PGE2 nach drei Ibuprofen-Formulierungen in einer Dosierung von 200 mg sind in Tabelle 2 dargestellt. Die einzelnen Formulierungen bewirkten einen ähnlichen Imax für PGE2 nach einmaliger oraler Verabreichung von Ibuprofen (200 mg). Umgekehrt beeinflussten die Formulierungen den WAI in den 8 Stunden nach der Behandlung und verringerten den WAI bei Ibuprofen im Vergleich zu den anderen beiden Formulierungen (beide P=0,002) (Abbildung 3). Die mittleren Unterschiede (90% CI) zwischen den Formulierungen im Vergleich zu Ibuprofen-Arginin waren wie folgt: 0 (-3,1 % bis 3,1 %) für solubilisierte Ibuprofen-Kapsel und -6 % (-9,1 % bis -2,8 %) für Ibuprofen.
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Tabelle 2 Pharmakodynamische Profile für die COX2-Hemmung über 8 Stunden nach einmaliger oraler Verabreichung von Carol-F (Ibuprofen-Arginin), Advil Liqui-Gels (solubilisierte Ibuprofen-Kapsel) oder Brufen (Ibuprofen) bei gesunden männlichen Probanden |
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Abbildung 2 Prozentuale Hemmung der PGE2-Produktion gegenüber den Werten vor der Verabreichung (Ausgangswert) nach einer einmaligen oralen Verabreichung von 200 mg Ibuprofen entsprechend den verschiedenen Formulierungen 8 Stunden nach der Behandlung (Mittelwert ± Standardfehler). |
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Abbildung 3 Mittlere zeitgewichtete durchschnittliche Hemmung von PGE2 nach Formulierungsgruppe. |
Sicherheit und Verträglichkeit
Es gab keine unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit den Studienmedikamenten. Klinisch bedeutsame körperliche Untersuchungsergebnisse, Laboranomalien, Vitalparameter und Elektrokardiogrammergebnisse wurden nicht berichtet. Keiner der Probanden brach die Studie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab.
Diskussion
In dieser Crossover-Studie mit sechs Sequenzen und drei Behandlungen bei gesunden Probanden wurde ein direkter Vergleich der PGE2-Synthesehemmung durchgeführt. Die pharmakodynamischen Profile wurden als Vermittler zwischen den pharmakokinetischen Eigenschaften und der klinischen Wirksamkeit nach einer Einzeldosis von drei Ibuprofen-Formulierungen nachgewiesen. Bei zwei Formulierungen handelte es sich um schnell wirkende Ibuprofen-Arginin- und lösliche Ibuprofen-Kapseln und bei der anderen um eine Ibuprofen-Standardformulierung in Tablettenform. Die Dosis von 200 mg wurde in Anlehnung an die übliche klinische Anfangsdosis zur Schmerzbehandlung gewählt. Als Index für die COX2-Enzymaktivitäten wurde eine validierte Methode gewählt, bei der die Veränderung der PGE2-Produktion gegenüber dem Niveau vor der Verabreichung in LPS-stimuliertem Vollblut verwendet wurde.12,13
Die Absorptionsrate und das Ausmaß der Absorption hängen von mehreren Faktoren ab, darunter der Verabreichungsweg, der physiologische Zustand, der Ort der Absorption und die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Substanzen.14 Da Ibuprofen eine relativ schwache Säure mit einem pKa-Wert von 4,4 ist und die Wasserlöslichkeit unter sauren Bedingungen gering ist, könnten die Auflösung und die Wasserlöslichkeit die wichtigsten Faktoren sein, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen.5,15 Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit und der Auflösungsgeschwindigkeit ist die Salzbildung eine häufig angewandte Methode, die weder die chemische Struktur noch die biologischen Eigenschaften verändert.16 In einem früheren Bericht wies die schnell lösliche Ibuprofen-Formulierung eine schnellere Absorption auf, was zu einer höheren Cmax und einer kürzeren Tmax führte.15 Auf der Grundlage der Ergebnisse unserer klinischen Studie betrugen die Cmax-Werte von Ibuprofen Arginin und der löslichen Ibuprofen-Kapsel 125,1 % bzw. 119,1 % im Vergleich zu Standard-Ibuprofen nach der oralen Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg. Außerdem war die mediane Tmax für Ibuprofen im Vergleich zu den anderen Formulierungen deutlich verzögert. Umgekehrt hatten die einzelnen Formulierungen kaum Auswirkungen auf die AUC0-t, und die 90 %-KI der geometrischen Mittelwerte zwischen den Formulierungen lagen im Bereich von 0,8-1,25. Was die Verteilung und Ausscheidung anbelangt, so waren das Verteilungsvolumen und die scheinbare Clearance zwischen den Ibuprofen-Formulierungen vergleichbar. Folglich führte der Wechsel der Formulierungen zu Ibuprofen Arginin oder einer solubilisierten Ibuprofen-Kapsel zu einem schnellen Absorptionsprozess, einschließlich einer höheren Cmax und einer früheren Tmax, wobei andere pharmakokinetische Prozesse wie Verteilung oder Elimination erhalten blieben.
Die Hemmung der PGE2-Synthese durch NSAIDs beruhte auf der Blockierung der COX-vermittelten Umwandlung von Arachidonsäure in Thromboxan und PGs, was zu entzündungshemmenden, analgetischen und fiebersenkenden Wirkungen führte.8 Es wurde berichtet, dass die analgetische Wirkung in einem positiven Verhältnis zur Plasmakonzentration von NSAIDs steht und dass der Mechanismus der COX2-Hemmung zeitabhängig und irreversibel ist, im Gegensatz zur sofortigen und kompetitiv reversiblen Hemmung von COX1.17,18 In dieser klinischen Studie wurde ein direkter Vergleich der pharmakodynamischen Parameter unter Verwendung eines Ex-vivo-Tests zur COX2-Hemmung durchgeführt. Die PGE2-Produktion bei LPS-Stimulation wurde durch Ibuprofen Arginin und die solubilisierte Ibuprofen-Kapsel wirksamer unterdrückt als durch Standard-Ibuprofen. Die durchschnittliche Hemmung von COX2 war bei Ibuprofen-Arginin und den solubilisierten Ibuprofen-Kapseln ähnlich. Im Allgemeinen war eine bessere oder schnellere Schmerzlinderung bei der akuten Schmerzbehandlung in löslichen oder schnell absorbierten Formulierungen möglich, und Verzögerungen bei der Absorption oder Verringerung der Wirkstoffkonzentration können zu einem Behandlungsmisserfolg führen.4,18 Der signifikante Unterschied in der COX2-Hemmaktivität verschiedener NSAIDs war jedoch nicht gleichbedeutend mit einer überlegenen klinischen Wirksamkeit bei der langfristigen Behandlung von Schmerzen und Entzündungen bei rheumatoider Arthritis, wenn Diclofenac mit Celecoxib und Diclofenac mit Etoricoxib verglichen wurde.19-21
Aus dieser pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Studie ging hervor, dass schnell wirkendes Ibuprofen-Arginin eine kürzere Tmax und eine bemerkenswerte Hemmung der PGE2-Bildung aufwies. Außerdem hemmte die solubilisierte Ibuprofen-Kapsel PGE2 besser als Standard-Ibuprofen. Diese Ergebnisse stimmen mit einem früheren Bericht überein, wonach Ibuprofen-Formulierungen mit frühen pharmakokinetischen Profilen pharmakodynamische Vorteile bieten.4 Da die Wirkung von Ibuprofen auf COX2 zeitabhängig ist und NSAIDs mit frühen pharmakokinetischen Merkmalen therapeutische Vorteile bieten, hatten Tmax und Imax im Zeitverlauf der COX2-Hemmung keinen wesentlichen Einfluss auf die klinische Wirksamkeit oder den therapeutischen Endpunkt. Außerdem ist für eine klinisch wirksame analgetische Aktivität keine vollständige PGE2-Hemmung erforderlich. Wenn die Ibuprofen-Plasmakonzentration den Mindestwert erreicht, der für die Hemmung von COX2 erforderlich ist, um eine klinische Wirkung zu erzielen, ist eine Schmerzlinderung in der frühen Phase nach der Verabreichung des Medikaments möglich, unabhängig von der Tmax oder Imax.22,23
Obwohl diese Ergebnisse die pharmakokinetisch-pharmakodynamische Beziehung von Ibuprofen entsprechend den verschiedenen Formulierungen klar beschreiben, gab es bei dieser klinischen Studie einige Einschränkungen. Da es sich bei dieser Studie um eine Einzelstudie mit einer relativ niedrigen Dosis handelte, wurde in Anbetracht der sigmoiden Konzentrations-Wirkungs-Kurven nicht routinemäßig eine vollständige oder vollumfängliche COX2-Hemmung beobachtet.24 Da diese Studie an einer kleinen Anzahl gesunder, junger, männlicher Freiwilliger durchgeführt wurde, kann das Ergebnis die klinische Pathophysiologie von Schmerzen oder entzündlichen Erkrankungen nicht vollständig widerspiegeln. Ein direkter Vergleich zwischen der COX2-Hemmung und der klinischen Wirksamkeit, einschließlich der Schmerzlinderung oder entzündungshemmender Biomarker, wird hilfreich sein, um den mechanistischen Prozess der Schmerzkontrolle zu verstehen und therapeutische Ziele zu erreichen.
Schlussfolgerung
Diese Daten zeigten, dass schnell wirkende Ibuprofen-Formulierungen in der Absorptionsphase wirken und PGE2 bei gesunden Probanden hemmen. Aufgrund der schnellen Resorption waren die schnell wirkenden Formulierungen in der Lage, eine stärkere, anhaltende Hemmung der PGE2-Synthese zu bewirken. Insgesamt können die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Vorteile der schnell wirkenden Formulierungen als günstig für einen frühen, starken und nachhaltigeren therapeutischen Erfolg angesehen werden.
Dankbarkeit
Diese Studie wurde von Ildong Pharmaceutical Co Ltd, Südkorea, gesponsert.
Offenlegung
Die Autoren berichten über keine Interessenkonflikte bei dieser Arbeit.
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