BACTERIAL FLORA IN INFLAMMATORY BOWEL DISEASE

Bei Colitis ulcerosa (UC) ist die Entzündungsreaktion auf die Mukosa und Submukosa des Dickdarms mit klaren Abgrenzungen beschränkt. Bei Morbus Crohn (CD) kann der gesamte Magen-Darm-Trakt betroffen sein, und die Entzündung kann sich durch die Darmwand von der Mukosa bis zur Serosa erstrecken. Die Entzündungsherde können mit relativ normaler Schleimhaut durchsetzt sein. Bei der CD sind die vorherrschenden Symptome Durchfall, Bauchschmerzen und Gewichtsverlust, während bei der UC Durchfall das Hauptsymptom ist, oft begleitet von rektalen Blutungen. Beide Krankheiten sind in den Industrieländern weit verbreitet, wobei die höchste Inzidenz in Nordamerika und Nordeuropa zu verzeichnen ist.5 In einer europäischen Studie6 betrug die durchschnittliche jährliche Inzidenz 5,9/100 000 für CD und 11,2/100 000 für UC. Das höchste Erkrankungsalter liegt bei beiden Krankheiten zwischen 15 und 30 Jahren, mit einem zweiten, geringeren Höhepunkt zwischen 55 und 80 Jahren. CD tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern. Die UC scheint zwischen den Geschlechtern gleichmäßiger verteilt zu sein, mit einer Tendenz zum Überwiegen der Männer.5

Die Ätiologie der IBD ist unbekannt, aber es wird angenommen, dass sowohl genetische als auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen. Ernährungsgewohnheiten, orale Empfängnisverhütungsmittel und Stillen werden als beeinflussende Faktoren vermutet. Rauchen steht in einem positiven Zusammenhang mit CD, Nichtrauchen mit UC. Es wird angenommen, dass die bakterielle Darmflora ein wichtiger Faktor für die Entstehung und das Wiederauftreten von CED ist, aber wie genau, ist noch nicht geklärt. Die derzeitige Behandlung von CED beruht hauptsächlich auf entzündungshemmenden Medikamenten, Immunmodulatoren, Nahrungsergänzungsmitteln und chirurgischen Eingriffen.

Der menschliche Magen-Darm-Trakt enthält etwa 1014 Bakterien, wobei die Zahl im Magen gering ist (<103/ml) und mit dem Abstieg des Trakts auf 1011-1012/ml im Dickdarm ansteigt. Hier überwiegen die Anaerobier die Aerobier um das 100- bis 1000-fache.4,7 Neben anderen positiven Effekten trägt die Bakterienflora des Darms zur Verdauung von Nährstoffen und zum Abbau von (Pro-)Karzinogenen bei und hat eine wichtige Barrierefunktion gegenüber Krankheitserregern. So werden beispielsweise kurzkettige Fettsäuren durch anaerobe bakterielle Fermentation von luminalen Kohlenhydraten und Proteinen gebildet; die Darmepithelzellen sind auf kurzkettige Fettsäuren (insbesondere Butyrat) als Energiequelle angewiesen. Außerdem sind Produkte der bakteriellen Darmflora wie Peptidoglykan und Lipopolysaccharide immunstimulierend.

Die Auslösung einer chronischen Darmentzündung scheint in gewisser Weise von der Flora abzuhängen. Bei Labortieren wie Interleukin (IL)-10-defizienten Mäusen oder chemisch behandelten Ratten treten IBD-ähnliche Darmentzündungen nicht ohne das Vorhandensein einer bakteriellen Darmflora auf.8,9 Bei gesunden Menschen wird die Immunreaktion des Darms auf die ansässigen Bakterien normalerweise durch drei Faktoren begrenzt – Homöostase der Bakterienflora, relative Undurchlässigkeit der Schleimhautbarriere und eine unterdrückte Immunreaktion. Die genetisch anfällige Person, bei der die bakterielle Darmflora eine chronische Darmentzündung auslösen kann, ist wahrscheinlich durch eine geringe unterdrückende Immunantwort oder eine mangelhafte Fähigkeit zur Heilung der verletzten Darmschleimhaut gekennzeichnet.10

Eine mangelhafte unterdrückende Immunantwort wurde bei Patienten mit IBD festgestellt.11,12 Normalerweise werden Antigene im Darm von Makrophagen oder antigenpräsentierenden Zellen aufgenommen und anschließend von CD4+ T-Zellen erkannt. Die CD4+ T-Zellen können anhand des Profils der Zytokinproduktion in Untergruppen eingeteilt werden: Th1-Lymphozyten produzieren IL-2 und Interferon-gamma und sind mit zellulären Immunantworten und einer erhöhten IgG2-Produktion verbunden. Die Th2-Lymphozyten produzieren II-4, IL-5, IL-6 und IL-10 und werden mit Überempfindlichkeitsreaktionen und einer erhöhten IgG1-Produktion in Verbindung gebracht. Ein Gleichgewicht zwischen diesen Zytokinprofilen ist wichtig für eine wirksame unterdrückende Immunantwort.

Das Muster der Zytokinproduktion deutet darauf hin, dass es sich bei CD um eine Th1-Erkrankung handelt.11,12 Bei CD kommt es zu einer Überproduktion von IgG mit einem relativen Mangel an IgA in der Schleimhaut. Bei UC kommt es zu einer bevorzugten Expression von Th2-Zytokinen – IL-4 und IL-5 – und einer Autoimmunreaktion auf Epithelzellen.11,12

Die Hypothese, dass die bakterielle Darmflora zur Pathogenese von CED beiträgt, wird durch mehrere experimentelle und klinische Beobachtungen beim Menschen gestützt. Die Teile des Darms mit den höchsten Bakterienzahlen sind die am stärksten von CED betroffenen Stellen, d.h. das terminale Ileum und der Dickdarm4 , und eine Antibiotikabehandlung hat die Krankheitsaktivität sowohl bei UC als auch bei CD verringert.7 Darmbakterien und ihre Produkte wurden in der entzündeten Schleimhaut von Patienten mit Morbus Crohn nachgewiesen.4 Der Morbus Crohn bessert sich durch Umleitung des Fäkalienstroms aus dem betroffenen Segment13 und auch durch Auswaschen des Lumeninhalts.14 Mehrere Gruppen haben die Zusammensetzung der bakteriellen Darmflora bei CD-Patienten untersucht. Es wurde berichtet, dass die Zahl der anaeroben Bakterien im Stuhl, insbesondere Bacteroides spp., höher ist als bei gesunden Kontrollpersonen.15,16,17 Giaffer et al.18 fanden keinen Unterschied in der Gesamtzahl der Anaerobier zwischen aktiven CD-Patienten, inaktiven CD-Patienten und gesunden Kontrollpersonen; sie fanden jedoch mehr Aerobier und Enterobakterien bei aktiver CD und weniger Laktobazillen bei CD-Patienten als bei gesunden Kontrollpersonen. Ein Rückgang der Bifidobakterien, aber nicht der Laktobazillen wurde ebenfalls berichtet.19 Andere Forschergruppen haben sich auf die Rolle spezifischer Krankheitserreger bei CD konzentriert, wie Mycobacterium paratuberculosis, Listeria monocytogenes und Paramyxoviren, aber insgesamt sind die Ergebnisse schwer zu interpretieren.20

Kürzlich wurde berichtet, dass Mutationen im NOD2-Gen (umbenannt in CARD15) auf Chromosom 16 (IBD1-Locus) mit CD, aber nicht mit UC in Verbindung gebracht werden. NOD2-Proteine sind zytosolische Proteine, die an der intrazellulären Erkennung von bakteriellen Komponenten beteiligt sind und den Nuklearfaktor κB (NF-κB) aktivieren, einen Transkriptionsfaktor, der zur angeborenen Immunität beiträgt. Die angeborene Immunität ist ein wichtiger Mechanismus der Wirtsabwehr, der in Monozyten, Granulozyten und dendritischen Zellen zum Ausdruck kommt.21 Mutationen im NOD2-Gen finden sich bei etwa 20 % der CD-Patienten. Die genaue Rolle von NOD2 ist noch nicht geklärt, aber der Befund steht im Einklang mit der Hypothese, dass die Bakterienflora für die Pathogenese der CD von Bedeutung ist.

Bei UC-Patienten wird eine Darminfektion nur selten festgestellt, aber es wurde eine Veränderung der bakteriellen Darmflora beobachtet. In Biopsien der Dickdarmschleimhaut und in Stuhlproben wurde eine erhöhte Anzahl von Aerobiern gefunden.15,17,22 Fabia et al. berichteten über eine Abnahme der Anzahl obligat anaerober Bakterien und Laktobazillen bei aktiver, aber nicht bei inaktiver UC.23 Auch über eine erhöhte Anzahl von Anaerobiern wurde berichtet,17,22 wenn auch in geringerem Maße als bei CD-Patienten.17 In diesem Zusammenhang wurde eine mögliche Rolle von Bacteroides vulgatus festgestellt: die Anzahl war hoch und die Antikörperreaktion auf dieses Bakterium war verstärkt.22 Die Schleimhautbarriere von UC-Patienten ist durch eine dünne Schleimschicht und einen subnormalen Butyrat-Stoffwechsel der Epithelzellen gekennzeichnet.15,20 Der epitheliale Butyrat-Stoffwechsel kann durch eine mangelhafte Produktion kurzkettiger Fettsäuren15 und durch den von einer übermäßigen Anzahl sulfatreduzierender Bakterien freigesetzten Schwefelwasserstoff blockiert werden.24

Die Darmflora wurde nicht nur bei UC und CD, sondern auch bei Pouchitis untersucht. Eine Pouchitis entwickelt sich bei 7-45 % der Patienten mit einem Ileal Pouch und tritt am häufigsten bei Patienten mit UC auf.25 Sie ist gekennzeichnet durch eine Zunahme der Aerobier, eine Abnahme der Anaerobier, eine Zunahme der Gallensäuren und eine Abnahme der kurzkettigen Fettsäuren mit einem anschließenden Anstieg des pH-Wertes im Stuhl.25,26,27 Einige Forscher haben über eine Zunahme der Anaerobier berichtet.4,28 Die Arbeiten auf diesem Gebiet sind durch widersprüchliche Ergebnisse gekennzeichnet. Studien sind nur schwer vergleichbar, da sich die Kulturmethoden unterscheiden, aktive und inaktive Krankheiten nicht immer getrennt analysiert werden und Drogenkonsum und Krankheitslokalisierung oft nicht berücksichtigt werden. Obwohl alle oben genannten Ergebnisse die Hypothese stützen, dass die bakterielle Darmflora zur Pathogenese der CED beiträgt, sind weitere Arbeiten erforderlich, um die Mechanismen zu klären.