In der letzten Ausgabe von Critical Care zeigen Friesecke und Kollegen, dass die Überlebensrate von Patienten mit schwerer Laktatazidose aufgrund von Metformin-Akkumulation auffallend höher sein kann, als aufgrund der anfänglichen klinischen Bewertung zu erwarten war.
Metformin ist heutzutage das Medikament der ersten Wahl für die Behandlung von Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes. Es ist das am sechsthäufigsten verschriebene Medikament in den USA (> 50 Millionen Verschreibungen im Jahr 2009) und wird von fast 1,5 % der italienischen Bevölkerung eingenommen.
Metformin ist ein sicheres Medikament, wenn es bei richtig ausgewählten Patienten korrekt angewendet wird. Insbesondere wurden in 347 Studien mit 70.490 Patientenjahren Metformin-Anwendung keine Fälle von Laktatazidose (eine relativ häufige Nebenwirkung anderer Biguanidverbindungen) gemeldet. Die Realität kann sich jedoch von den Forschungsergebnissen unterscheiden, und eine Laktatazidose wurde wiederholt, wenn auch selten, bei Patienten beobachtet, die mit Metformin behandelt wurden. Die Zahl der Anfragen an das schwedische Giftinformationszentrum wegen Metformin-Vergiftungen hat sich in den letzten zehn Jahren verzehnfacht, wobei in den Jahren 2007 und 2008 25 Fälle von schwerer Laktatazidose gemeldet wurden. Nach Angaben der American Association of Poison Control Centers (Amerikanische Vereinigung der Giftnotrufzentralen) könnte Metformin 2008 in den USA zu 21 Todesfällen beigetragen haben. Von Januar 2005 bis August 2010 wurden dem Giftinformationszentrum von Pavia (Italien) 49 Fälle von Laktatazidose und versehentlicher Metforminakkumulation gemeldet, die zu 11 Todesfällen führten. Da die Verwendung von Metformin ständig zunimmt – in den USA und in Italien ist ein Anstieg der Verschreibungen um 10 bis 15 % pro Jahr zu verzeichnen -, werden Fälle von Laktatazidose in diesem Zusammenhang möglicherweise seltener.
Der Begriff „Metformin-assoziierte Laktatazidose“ bezieht sich auf jeden Fall auf eine Laktatazidose, die bei einem mit Metformin behandelten Patienten auftritt, ohne dass der Mechanismus näher erläutert wird. In den meisten Fällen kann die Laktatazidose jedoch nicht direkt auf die Einnahme von Metformin zurückgeführt werden, sondern hängt vielmehr von der gleichzeitig auftretenden niedrigen Herzleistung, Anämie, Hypoxämie oder Leberversagen ab. Der Begriff Metformin-induzierte Laktatazidose bezieht sich speziell auf Fälle, die durch keinen anderen wichtigen Risikofaktor als eine Überdosierung von Metformin erklärt werden können. Die Unterscheidung zwischen diesen beiden Entitäten ist manchmal sehr subtil, und die Metformin-Akkumulation kann mit anderen Risikofaktoren koexistieren, die alle zur Pathogenese der Laktatazidose beitragen.
Die vorliegende Fallserie umfasst 10 Patienten, die mit Laktatazidose und Metformin-Akkumulation aufgrund von Nierenversagen auf die Intensivstation eingeliefert wurden. Bei der Aufnahme lag der arterielle pH-Wert bei 6,75 ± 0,13 und die Laktatämie bei 19 ± 5 mmol/l. Der Simplified Acute Physiology Score II lag bei 88 ± 23 und die prognostizierte Sterblichkeit bei 96 %. Acht (80 %) Patienten erlitten während ihres Aufenthalts auf der Intensivstation einen Herzstillstand. Die Behandlung bestand aus einer Unterstützung der Vitalfunktionen und einer Nierenersatztherapie. Trotz der dramatischen Schwere des klinischen Bildes lag die Überlebensrate im Krankenhaus bei 50 %. Im Gegensatz dazu überlebte von 31 Patienten mit ähnlich schwerer Laktatazidose aus anderen Ursachen (hauptsächlich kardiogener, septischer oder hämorrhagischer Schock), die im gleichen Zeitraum in dieselbe Einrichtung eingeliefert wurden, keiner.
Dieses Ergebnis steht im Einklang mit früheren Beobachtungen. Bei 49 mit Metformin behandelten Patienten, die eine schwere Laktatämie entwickelten, betrug die Überlebensrate 17 % bei den Patienten ohne Arzneimittelakkumulation (d. h. die Laktatämie war tatsächlich auf ein anderes auslösendes Ereignis zurückzuführen) und 71 % bei den Patienten mit Metforminakkumulation, obwohl die Hyperlaktatämie ähnlich schwer war. In einer anderen Serie starb einer von 10 (10 %) Patienten mit Laktatazidose, die wahrscheinlich auf eine Metformin-Akkumulation zurückzuführen war, trotz einer ursprünglich prognostizierten Mortalität von etwa 55 %. Wir haben kürzlich die Daten von 24 kritisch kranken Patienten mit Laktatazidose und nachgewiesener oder wahrscheinlicher Metformin-Intoxikation überprüft. Trotz einer erwarteten Sterblichkeit von 70 % lag die beobachtete Sterblichkeit bei 21 %. Selbst Patienten mit einem anfänglichen arteriellen pH-Wert von bis zu 6,62, einer Laktatämie von bis zu 33 mmol/l oder einem Simplified Acute Physiology Score II von 87 überlebten bis zur Entlassung aus dem Krankenhaus.
Dass die Laktatazidose eine schlechte Prognose hat, ist seit Jahrzehnten bekannt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass Milchsäure als solche die Erklärung für diesen Zusammenhang ist. Die Laktatproduktion ist in der Tat eine adaptive Reaktion auf einen drohenden Energiemangel. Diese Reaktion liefert etwas Energie und gibt den Zellen eine Chance zu überleben, selbst wenn die Sauerstoffverfügbarkeit oder -verwertung gestört ist. Krebszellen liefern in gewisser Weise den besten Beweis dafür, dass die Laktatüberproduktion eine effiziente Reaktion auf Hypoxie ist. Da sie sich hauptsächlich auf den anaeroben Stoffwechsel stützen, können bösartige Zellen in einer hypoxischen Umgebung nicht nur überleben, sondern sich sogar vermehren, so dass das Tumorwachstum die Angiogenese übertreffen kann. Nach der von Brooks vorgeschlagenen Laktat-Shuttle-Theorie könnte Laktat als oxidatives Substrat dienen, das zwischen Zellen und Geweben ausgetauscht wird. Die Azidose selbst kann als adaptive Reaktion auf eine unzureichende Energieversorgung auftreten und die Lebensfähigkeit der Zellen verlängern.
Die Prognose der Laktatazidose hängt in erster Linie vom zugrundeliegenden Mechanismus und von ihrer Reversibilität ab. Wenn die Laktatazidose auf eine Metforminakkumulation zurückzuführen ist, kann die Nierenersatztherapie die toxische Substanz (d. h. Metformin und nicht Laktat!) effizient entfernen, und die Prognose kann überraschend gut sein. Die Situation kann sehr viel komplexer und weniger leicht reversibel sein, wenn die Laktatazidose in erster Linie auf eine schwere Hypoxie oder Gewebehypoperfusion zurückzuführen ist.
Aus den gegenwärtigen und früheren Beobachtungen kann man schließen, dass die Entscheidung, einen Patienten mit Verdacht auf eine Metformin-induzierte Laktatazidose zu behandeln (oder nicht zu behandeln), nicht nur auf dem Schweregrad der klinischen Präsentation beruhen kann. Wir persönlich sind der Meinung, dass die Behandlung eines kritisch kranken Patienten immer auch die Entfernung des Medikaments beinhalten sollte, sofern eine Metformin-Akkumulation für eine schwere Laktatazidose verantwortlich gemacht wird. Da eine Plasma-Metformin-Dosierung in den meisten Zentren nur selten verfügbar ist, sollte eine Intoxikation als sehr wahrscheinlich angesehen werden, wenn die Laktatazidose und das Nierenversagen ungewöhnlich schwer sind, andere primäre Erklärungen nicht ersichtlich sind und über eine chronische Metformineinnahme berichtet wird.