Einführung

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende und fast immer verheerende neurodegenerative Erkrankung. Sie gehört zu einer heterogenen Gruppe von Erkrankungen, die als Motoneuronenkrankheiten (MND) bezeichnet werden. Die häufigste MND bei Erwachsenen ist ALS. Die prototypische Form dieser tödlichen Erkrankung betrifft gleichzeitig das obere Motoneuron (UMN) und das untere Motoneuron (LMN), die von einer Region der Neuraxis auf andere übergehen und schließlich zum Tod führen, typischerweise durch eine Beteiligung der Atemwege.1

In Populationen europäischer Herkunft ist die ALS bei Männern häufiger als bei Frauen (1,2-1,5:1).2 Andererseits zeigen die meisten Studien, dass die bulbäre ALS überwiegend bei Frauen auftritt.3,4 Im Gegensatz zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen erreicht das Risiko, an ALS zu erkranken, im Alter zwischen 50 und 75 Jahren seinen Höhepunkt und nimmt danach wieder ab.2,5 Dies deutet darauf hin, dass das Alter kein alleiniger Risikofaktor für ALS ist. Die Inzidenz der sporadischen ALS liegt Berichten zufolge bei 2,16 pro 100000 Personenjahre (durchschnittlich 1,89 pro 100000/Jahr), wobei die Inzidenz in ganz Europa einheitlich ist. Es wird geschätzt, dass das allgemeine Lebenszeitrisiko für ALS bei Frauen 1:400 und bei Männern 1:350 beträgt. Die Inzidenz nimmt nach dem 80. Lebensjahr rasch ab.2 Die Forschungsgruppe der World Federation of Neurology zu MND hat 1994 die „El Escorial“-Diagnosekriterien aufgestellt.6 Darüber hinaus wurden die Kriterien im Jahr 2000 überarbeitet (Airlie House Criteria)7 , um die Diagnose und Klassifizierung von ALS-Patienten speziell für Forschungsstudien zu erleichtern (Tabellen 1 und 22).

In den frühen Krankheitsstadien profitieren die Patienten am ehesten von einer Behandlung, aber diese Kriterien haben möglicherweise eine geringe Empfindlichkeit, um eine eindeutige Diagnose zu stellen. Aufgrund dieser Einschränkungen wurden die Kriterien modifiziert, um die Frühdiagnose zu unterstützen und die Diagnosesicherheit zu optimieren.8-11

Es ist wichtig, behandelbare Nachahmungen auszuschließen. Eine Fehldiagnose der ALS hat weitreichende Folgen für den Patienten und den Neurologen. Für bestimmte ALS-Mimik-Syndrome gibt es potenziell kurative Behandlungen, aber eine Verzögerung des Beginns dieser Therapien kann sich ungünstig auf das Ergebnis auswirken.

Der Begriff ALS-Mimik-Syndrom wurde verwendet, um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen zu beschreiben, deren Erscheinungsbild und klinische Merkmale denen der ALS zu Beginn ähneln können.

Es unterscheidet sich von der ALS mit Laboranomalien unklarer Bedeutung, einer Untergruppe der ALS, die in Verbindung mit einer definierten Laboranomalie auftritt, deren Bedeutung für die Pathogenese der ALS zweifelhaft ist.11

Unseres Wissens gibt es nur wenige veröffentlichte Studien über ALS-Mimik-Syndrome.12,13 Bevölkerungsbasierte Studien haben gezeigt, dass fast 10 % der Patienten mit ALS-Diagnose eine andere Krankheit hatten.14

Mimik-Syndrome

Die Differentialdiagnose der ALS (ALS-Mimik-Syndrome) kann anhand der Anatomie, der Symptome oder der klinischen Präsentation erfolgen. Hier werden die Mimiksyndrome anhand der Anatomie des Nervensystems erörtert.

Gehirn

Die adulte Polyglucosan-Körperchen-Krankheit (APBD) ist eine spät einsetzende, langsam fortschreitende Erkrankung der UMN und LMN, die der ALS ähnelt, jedoch andere neurologische Symptome wie kognitiver Verfall, distaler sensorischer Verlust und Störungen der Blasen- und Darmfunktion aufweist. Die Magnetresonanztomographie des Gehirns kann eine diffuse Signalvermehrung der weißen Substanz auf T2-gewichteten Bildern zeigen. Die Diagnose wird durch den Nachweis charakteristischer pathologischer Veränderungen in Proben von peripheren Nerven, Großhirnrinde, Rückenmark oder Haut bestätigt. Es finden sich nicht-membrangebundene periodische Säure-Schiff-positive zytoplasmatische Polyglucosankörper in Axonen und Nervenscheidezellen.

Mutationen des Glykogen-verzweigenden Enzyms (GBE)-Gens sind die Ursache dieser Erkrankung bei aschkenasisch-jüdischen Patienten, aber APBD tritt in vielen verschiedenen Populationen auf, und es wurde eine beträchtliche molekulare Heterogenität festgestellt, wobei in ansonsten typischen Fällen GBE-Mutationen trotz mangelnder Enzymaktivität fehlen.15,16

Hirnstamm und Rückenmark

Die Adrenomyeloneuropathie geht mit spastischer Paraparese, Areflexie, Sphinkterstörung und Sensibilitätsverlust einher. Es handelt sich um eine peroxisomale Störung, die durch einen Defekt in der Beta-Oxidation von sehr langkettigen Fettsäuren verursacht wird und im dritten oder vierten Lebensjahrzehnt auftritt. Erhöhte Plasmaspiegel sehr langkettiger Fettsäuren führen zur Diagnose.17

Bei der Multiplen Sklerose kann sowohl eine UMN- als auch eine LMN-Beteiligung im Rahmen einer Plaquebildung an den Wurzelaustrittsstellen in Kombination mit Läsionen des zentralen Nervensystems (ZNS) auftreten. Läsionen auf der Ebene des Foramen magnum und der Medulla, wie z. B. Infarkt, Syrinx, Demyelinisierung und Neoplasma, können auf eine bulbäre ALS hindeuten, so dass die Neurobildgebung bei der Beurteilung von ALS-Verdachtsfällen von entscheidender Bedeutung sein kann.

Syringomyelie kann sich mit Atrophie und Schwäche präsentieren, aber es tritt typischerweise ein charakteristisches Muster von dissoziiertem sensorischem Verlust auf, und die Krankheit schreitet bei meist jüngeren Patienten viel langsamer voran als die ALS. Eine weitere Überlegung ist der Vitamin-B12-Mangel, der sich jedoch durch ausgeprägte sensorische Befunde in der Regel von der ALS unterscheidet.

Gelegentlich kann es jedoch vorkommen, dass Patienten keine sensorischen Befunde haben, so dass es ratsam ist, routinemäßig den Vitamin-B12-Spiegel zu messen, um diese behandelbare Erkrankung auszuschließen.

Allgrove- oder „Four-A“-Syndrom, eine seltene autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die ihren Namen von der Kombination von Achalasie, Alakrima, Nebenniereninsuffizienz und Amyotrophie ableitet.

Sie kann sich bereits im ersten Lebensjahrzehnt mit Dysphagie und Nebenniereninsuffizienz manifestieren und im späteren Leben ein breites Spektrum neurologischer Probleme aufweisen.

Ein spezieller ALS-ähnlicher Phänotyp mit pyramidalen Merkmalen und LMN-Beteiligung ist bei dieser Krankheit beschrieben worden.18

Die Amyotrophie der oberen Gliedmaßen mit Vorherrschaft auf der ulnaren Seite der Hände ähnelt der ALS, und die bulbären Zeichen und Symptome (Zungenatrophie und Faszikulation usw.) haben zur Fehldiagnose der bulbären ALS geführt.19

Die Nähe der UMN- und LMN-Strukturen in der Halswirbelsäule macht die degenerative Myeloradikulopathie zu einer wichtigen diagnostischen Herausforderung in Fällen mit Verdacht auf ALS.

Andererseits ist der Zufallsbefund einer zervikalen Spondylose bei ALS-Patienten sehr häufig.20 Symptome wie emotionale Labilität und abnorme Zeichen der Schädelregion sind hilfreich bei der Unterscheidung der Nackenpathologie von der ALS. Außerdem ist es im Gegensatz zur ALS unwahrscheinlich, dass die zervikale Spondylose LMN-Zeichen in den Handmuskeln oder weit verbreitete Faszikulationen verursacht.21

Vor allem das Vorhandensein von Faszikulationen im bulbären und lumbosakralen Bereich würde im Gegensatz zur Diagnose einer Nackenpathologie stehen.

Reine motorische Manifestationen und ohne sphinkterische Dysfunktion sind bei Patienten mit zervikaler spondylotischer Myelopathie nicht selten, die den klinischen Manifestationen der ALS ähnlich sein können, wobei Begriffe wie dissoziierter motorischer Verlust oder zervikale spondylotische Amyotrophie verwendet werden.

Die Pathogenese dieses Syndroms kann eine selektive Schädigung der ventralen Wurzel durch Kompression durch posterolaterale Osteophyten sein; andererseits kann eine vaskuläre Insuffizienz der vorderen Hornzellen durch eine dynamische Strangkompression verursacht werden. Dieser Zustand ist durch eine segmentale Muskelatrophie und neurogene elektromyographische (EMG) Veränderungen gekennzeichnet, die mehrere Segmente betreffen können, aber nicht so diffus sind wie bei der ALS.21 Daher müssen wir eine kompressive Radikulopathie als Ursache für fokale LMN-Zeichen in einer Extremität in Betracht ziehen. Darüber hinaus können andere Ursachen für Polyradikulopathien wie Neuplasmen (Lymphome oder Leukämie), Bestrahlung und Infektionen (virale und spirochetale) die ALS imitieren.

Bei der Differenzialdiagnose einer sich langsam entwickelnden spastischen Paraparese müssen wir die hereditäre spastische Paraparese in Betracht ziehen. Diese Erkrankung wird jedoch durch eine Familienanamnese zusammen mit einer sehr langsamen Progression, einer sphinkterischen Störung und dem Fehlen einer LMN-, bulbären und respiratorischen Beteiligung unterschieden.21

Anteriore Hornzellen

Kennedy-Krankheit, eine X-chromosomale Störung der LMN des Hirnstamms und des Rückenmarks, die klassischerweise in der dritten oder vierten Dekade bei Männern mit Atrophie und Schwäche der Bulbär-, Gesichts- und Gliedergürtelmuskeln auftritt; Tremor, periorale Faszikulationen, leichte kognitive Beeinträchtigung, sensorische Störungen und Anzeichen einer endokrinen Dysfunktion wie Diabetes mellitus, Gynäkomastie und Hodenatrophie.22,23

Zusätzlich zu den oben genannten Merkmalen können eine mäßig erhöhte Kreatinkinase (CK) und sensorische Nervenaktionspotenziale mit geringer Amplitude (SNAPs) zur Unterscheidung von ALS beitragen. Zur Bestätigung der Diagnose wird ein Gentest zum Nachweis der CAG-Repeat-Expansion des Androgenrezeptor-Gens empfohlen.

Hexosaminidase A (Hex-A) ist ein lysosomales Enzym, das am Abbau des Gangliosids GM2 beteiligt ist. Die Anhäufung von GM2 führt zur Degeneration von Nervenzellen und verursacht ein breites Spektrum an neurologischen Störungen. Ein vollständiger Mangel führt zu einer tödlichen Kinderkrankheit, der Tay-Sachs-Krankheit. Ein teilweiser Mangel an Enzymaktivität führt zu einer Vielzahl von neurologischen Störungen im Erwachsenenalter, die durch eine kombinierte Beteiligung von UMN und LMN, zerebelläre und extrapyramidale Funktionsstörungen sowie Psychosen oder Demenz gekennzeichnet sind.23 Diese Erkrankung wird häufig bei der Differentialdiagnose von ALS genannt, insbesondere bei atypischen Fällen. Bei dieser Erkrankung können EDX-Untersuchungen auffällige komplexe repetitive Entladungen auf dem Nadel-EMG und abnormale SNAPs aufzeigen.

Die gutartige monomelische Amyotrophie ist eine weitere Differentialdiagnose, die insbesondere die monomelische ALS imitiert. Sie äußert sich typischerweise als fokale Atrophie und Schwäche einer Gliedmaße oder eines Teils davon, ohne sensorische Dysfunktion, vorwiegend bei jungen Männern im zweiten und dritten Lebensjahrzehnt. Die Faszikulationen sind ausgeprägt und die Reflexe können entweder reduziert oder normal sein. Die Erkrankung kann einige Jahre lang fortschreiten, bis sie sich schließlich stabilisiert. Ein Nadel-EMG kann relativ spärliche Fibrillationspotenziale (im Gegensatz zur ALS) in den betroffenen Muskeln zusammen mit neurogenen Aktionspotenzialen der motorischen Einheiten (MUAPs) sowohl in klinisch betroffenen als auch in nicht betroffenen Gliedmaßen aufzeigen.

Lymphome können subakut mit LMN-Manifestationen auftreten, typischerweise in den unteren Extremitäten. Selten kann ein Lymphom mit einer Kombination aus UMN- und LMN-Anzeichen auftreten, ähnlich wie bei ALS. Neben Lymphomen können auch Waldenstrom-Makroglobulinämie und Myelome bei MND auftreten.

Die paraneoplastische Enzephalomyelitis kann wie die ALS mit einer alleinigen Störung der Motoneuronen einhergehen, wobei sensorische und autonome Symptome sowie Ataxie erst später auftreten. Assoziierte anti-neuronale Antikörper können nachgewiesen werden. Die Anti-Amphiphysin-Präsentation ähnelt in der Regel der PLS, aber im Gegensatz zur echten PLS verschlechtert sie sich rasch. Die Anti-Ma-assoziierte Erkrankung variiert, kann aber einer progressiven Muskelatrophie ähneln.24 Die Assoziation von ALS mit soliden malignen Erkrankungen ist eher unklar.

Eine Bestrahlung im retroperitonealen Bereich oder in der Wirbelsäulenregion kann ein reines LMN-Syndrom im lumbosakralen Segment verursachen, das eine ALS mit LMN-Beginn simuliert. Es kann viele Jahre nach der Bestrahlung auftreten. Myokymische Entladungen und sich nicht auflösende Leitungsblöcke sind charakteristische elektrodiagnostische Merkmale (EDX).25

Die fokale Muskelschwäche und -auszehrung beim Post-Polio-Syndrom schreitet über viele Jahre hinweg langsam auf andere Regionen fort und führt im Gegensatz zur ALS normalerweise nicht zum Tod. Außerdem sind die UMN nicht betroffen.26

Periphere Neuropathien

Multifokale motorische Neuropathie mit Leitungsblock ist ein weiteres Beispiel für ALS. Sie äußert sich durch das Auftreten einer fokalen motorischen Schwäche, in der Regel in einer distalen oberen Extremität, die häufig von Faszikulationen und Krämpfen begleitet wird. Es überwiegen Männer (3:1), das Erkrankungsalter ist jünger (Mittelwert 40 Jahre), und es wurden keine Fälle gemeldet, die älter als 70 Jahre waren.

Die Erkrankung schreitet langsam voran, meist über Monate oder sogar Jahre. Ein wichtiges Indiz für die Diagnose ist das Fehlen einer Muskelatrophie trotz erheblicher Schwäche bis spät im Krankheitsverlauf. Zusätzlich zu den oben genannten diagnostischen Hinweisen können Anti-GM1-Antikörper und ein Leitungsblock bei einer Nervenleitfähigkeitsuntersuchung diese Störung differenzieren.

Neuromuskuläre Übertragungsstörungen (NMT)

Die häufigste NMT-Störung im Zusammenhang mit isolierter oder nahezu isolierter bulbärer Dysfunktion ist die Myasthenia gravis (MG). MG wird gelegentlich als MND fehldiagnostiziert. Muskelermüdung wird zwar als charakteristisches Merkmal von MG angesehen, tritt aber auch bei Patienten mit anderen neuromuskulären Störungen einschließlich MND auf. Eine EDX-Untersuchung ist bei einer Erkrankung mit bulbärem Beginn möglicherweise nicht diagnostisch für MND, sollte aber helfen, primäre NMT-Erkrankungen wie MG auszuschließen. Cholinesterase-Hemmer, die zur Behandlung von MG eingesetzt werden, können bei MND eine vorübergehende Linderung der Symptome bewirken.26

Muskelerkrankungen

Okulopharyngeale Muskeldystrophie kann eine bulbäre ALS simulieren, aber im Gegensatz zur ALS sind in der Regel die Muskeln der Augenlider und der Augenhöhle betroffen. In den seltenen Fällen, die bulbäre Manifestationen und eine subtile oder keine extraokuläre Beteiligung aufweisen, kann eine Muskelbiopsie erforderlich sein, um sie von MND zu unterscheiden.

Eine weitere attraktive Erkrankung ist die isolierte Nackenstreckermyopathie, die bei älteren Menschen mit gesenktem Kopf auftritt und wie MND mit Anzeichen einer aktiven Denervierung der paraspinalen Halsmuskulatur einhergeht, wobei sich die Schwäche jedoch nicht auf andere Regionen ausbreitet.

Aufgrund der distalen Muskelbeteiligung, der schmerzlosen asymmetrischen Schwäche und der Schluckbeschwerden kann die Einschlusskörpermyositis (IBM) die ALS imitieren. Faszikulationen und UMN-Zeichen sind jedoch offensichtlich nicht vorhanden. Ein erhöhter Serum-CK-Wert, der über die für eine Denervierung angemessenen Titer hinausgeht (> 1000 IU/L), kann ein Laborhinweis sein, obwohl er auch normal sein kann. Zusätzlich zu den phänotypischen Ähnlichkeiten kann das EMG neurogene MUAPs mit Fibrillationspotentialen zeigen, wie sie bei ALS zu sehen sind.

Daher kann es erforderlich sein, eine Muskelbiopsie durchzuführen, um IBM durch das Vorhandensein von gerandeten Vakuolen und intranukleären Einschlüssen zu bestätigen.

Systemische Erkrankung

Hyperthyreose kann als ALS fehldiagnostiziert werden. Sie äußert sich durch Zeichen des kortikospinalen Trakts (Hyperreflexie), Faszikulationen, Gewichtsverlust und Schwäche. In der Regel treten jedoch zusätzlich systemische Anzeichen wie Hitzeintoleranz, Angstzustände, Tremor, Tachykardie und Schlaflosigkeit auf. Es ist ratsam, bei der Screening-Untersuchung von ALS-Patienten einen Schilddrüsenfunktionstest durchzuführen (Tabelle 3). Schwäche kann bei Hyperparathyreoidismus auftreten und eine ALS mit Beginn der LMN imitieren. Auch eine Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) kann ALS klinisch imitieren. In einer retrospektiven Untersuchung von 1700 Fällen von HIV-positiven Patienten mit neurologischen Symptomen wurden sechs Fälle dokumentiert, die sich als ALS-ähnliches Syndrom präsentierten.27

In jedem Fall war eine antiretrovirale Therapie entweder zur Stabilisierung oder zur Heilung der Krankheit von Vorteil. Insgesamt waren die Patienten jünger als die typischen ALS-Patienten, mit Anzeichen und Symptomen einer UMN- und LMN-Beteiligung, und der Beginn war charakteristisch in einem monomelischen Muster, gefolgt von einer raschen Ausbreitung auf andere Regionen über einen Zeitraum von Wochen.

Benigne Faszikulationen treten in der Regel unter dem Alter von 30 Jahren auf, mit einem schubförmig-remittierenden Verlauf über einen Zeitraum von Monaten oder Jahren. Sie weisen keine anderen neurologischen Anomalien auf. Sie treten bei einer Vielzahl von Erkrankungen auf und sind in der Normalbevölkerung häufig.

Faszikulationen bei MND sind typischerweise asymptomatisch und werden erst vom Arzt erkannt. Sie sind diffus und stellen selten das Hauptsymptom dar. Dies steht im Gegensatz zu gutartigen Faszikulationen.

Muskelfaszikulationen ohne Schwäche sollten als gutartiges Phänomen betrachtet werden, obwohl eine Nachuntersuchung (manchmal 6 Monate oder länger) erforderlich sein kann, um die Gutartigkeit zu bestätigen.

Das Nadel-EMG weist Unterscheidungsmerkmale auf, mit denen sich gutartige von MND-assoziierten Faszikulationen unterscheiden lassen.

Letztere haben in der Regel eine komplexe Wellenform (neurogenes MUAP), können durch Gelenkverschiebungen ausgelöst werden und sind mit anderen EDX-Merkmalen einer weit verbreiteten Störung der Vorderhornzellen verbunden.28-36