Das Leben aller Organismen ist begrenzt. Nach einer mehr oder weniger langen Phase der Alterung stirbt jedes Lebewesen. Wir alle akzeptieren dieses unausweichliche Schicksal als „biologisch“ normal, aber diese fatalistische Haltung rührt weitgehend von unseren Erfahrungen mit künstlichen Objekten her. Diese unterliegen während ihres Gebrauchs einem natürlichen Verschleiß, gehen irgendwann kaputt und werden unbrauchbar – „tot“ im biologischen Sinne. Der Verschleiß und Funktionsverlust technischer Objekte und das Altern und Sterben eines lebenden Organismus sind jedoch grundlegend unterschiedliche Prozesse. Künstliche Objekte sind „statische“ geschlossene Systeme. Sie bestehen in der Regel aus demselben Grundmaterial, das mit der Zeit „altert“. Ihre „Alterung“ folgt den Gesetzen der Thermodynamik. Und selbst wenn wir defekte Teile ersetzen können, wie etwa bei einem kaputten Auto, wird das Objekt als Ganzes langsam abgenutzt, bis es kaputt geht. Obwohl das gleiche Gesetz für einen lebenden Organismus gilt, sind Alterung und Tod nicht auf die gleiche Weise unaufhaltsam. Ein Organismus ist ein offenes, dynamisches System, durch das ständig Material fließt. Die Zerstörung von altem und die Bildung von neuem Material stehen in einem ständigen dynamischen Gleichgewicht. Innerhalb von etwa sieben Jahren ersetzt ein Mensch etwa 90 % des Materials, aus dem er aufgebaut ist. Dieser ständige Stoffaustausch ist vergleichbar mit einer Quelle, die ihre Form und Funktion mehr oder weniger beibehält, in der aber die Wassermoleküle immer anders sind.

Alterung und Tod sollten daher nicht als unvermeidlich angesehen werden, zumal biologische Systeme über viele Mechanismen verfügen, Schäden zu reparieren und defekte Zellen zu ersetzen. Im Prinzip ist es nicht notwendig, dass ein lebender Organismus altert und stirbt, solange er die Fähigkeit zur Reparatur und Erneuerung beibehält. Dennoch ist die Alterung mit anschließendem Tod ein grundlegendes Merkmal des Lebens, da die Natur regelmäßig bestehende Organismen durch neue ersetzen muss. Aufgrund von Variationen in ihrem genetischen Material durch Mutationen oder Rekombination haben diese neuen Individuen unterschiedliche Eigenschaften, die im Laufe ihres Lebens auf eine bessere Anpassung an die bestehenden Umweltbedingungen getestet werden. Unsterblichkeit würde dieses System der Mutation und Anpassung stören, da es von der Verfügbarkeit von Raum für neue und verbesserte Lebensformen abhängt. Der Tod ist also die Grundvoraussetzung für die reibungslose und schnelle Entwicklung neuer Arten, die sich erfolgreich an veränderte Umweltbedingungen anpassen können. Dies ist ein evolutionäres Prinzip.

Der Tod eines Organismus ist also nicht nur ökologischen Faktoren wie Krankheit, Unfall oder Raubtierbefall überlassen. Um den Austausch bestehender Organismen mit neuen Varianten zu gewährleisten, ist der Tod vom ersten Moment der Entwicklung an eine inhärente Eigenschaft. Lebensspanne und Tod sind offensichtlich programmiert, eine Hypothese, die als genetisch programmierte Alterung bekannt ist. Diese Theorie ist unter Wissenschaftlern nicht sonderlich umstritten, auch wenn sie oft mit dem Argument der Abnutzung argumentieren.

Die Programmtheorie erklärt das Altern nicht unbedingt als langsamen Verlust von Körperfunktionen – tatsächlich gibt es viele Organismen, die auf dem Zenit ihrer physiologischen Fähigkeiten sterben. Eine Vielzahl von Pflanzenarten stirbt zum Beispiel kurz nach der Blüte, und es gibt Tausende von Tierarten, darunter Insekten, Würmer und Fische, bei denen der Tod unmittelbar nach der Fortpflanzung oder sogar kurz nach der erfolgreichen Paarung eintritt. Eines der dramatischsten Beispiele ist die männliche Argiope-Spinne, die kurz nach der Kopulation durch ein programmiertes Aussetzen des Herzschlags stirbt und dann vom Weibchen gefressen wird. Die Programmtheorie wird auch durch mutierte Varianten von Drosophila und Nagetieren gestützt, die langlebige Nachkommen hervorbringen (Martin & Loeb, 2004; Trifunovic et al, 2004), sowie durch menschliche Gendefekte wie das Werner-Syndrom und andere Formen der Progerie (beschleunigte Alterung). Die Apoptose – der programmierte und von sich aus ausgelöste Zelltod – ist auch als charakteristisches und absolut notwendiges Phänomen des normalen Wachstums und der Entwicklung bekannt (Höffeler, 2004; Brenner & Kroemer, 2000). Diese Beispiele zeigen deutlich, dass der Tod bei vielen, wenn nicht sogar bei allen lebenden Organismen programmatischen Charakter hat.

Die Programmthese wird auch durch die Beobachtung gestützt, dass jeder Organismus eine physiologische Lebensspanne hat, die für seine Art sehr charakteristisch ist (Prinzinger, 1996). Es gibt große Unterschiede in der Lebensspanne zwischen verschiedenen Arten, aber innerhalb einer Art ist die potentielle Lebensspanne relativ konstant. So hat sich zum Beispiel die maximale Lebenszeit des Menschen über Jahrtausende hinweg kaum verändert. Obwohl immer mehr Menschen dank besserer medizinischer Versorgung und Ernährung ein höheres Alter erreichen, bleibt die charakteristische Obergrenze für die meisten Menschen die in der Bibel erwähnten vierzig (80) Jahre. Im Jahr 2002 lebten deutsche Frauen durchschnittlich 82,0 Jahre (1881 waren es 38,5) und Männer 75,5 Jahre (1881 35,6; Statistisches Bundesamt Deutschland, www.destatis.de). Die unterschiedliche Lebenserwartung von Männern und Frauen ist auch ein allgemeines Merkmal aller Kulturen.

Der dramatische Anstieg der durchschnittlichen Lebenserwartung von 1881 bis 2002 ist nicht auf einen Anstieg der potenziellen Lebenserwartung zurückzuführen, sondern auf die ökologische Lebenserwartung, die die Sterblichkeit durch Krankheiten, Unfälle, Verhungern, Erliegen an Raubtieren usw. umfasst. Sie ist das mittlere erreichbare Alter, das ein Mitglied einer Population unter normalen ökologischen Bedingungen erreichen kann. Die potenzielle oder physiologische Lebensspanne hingegen schließt diese Ursachen aus und beschreibt das Höchstalter, das ein Organismus erreichen kann, bevor „natürliche“ Faktoren das Leben beenden. Mit anderen Worten: Die typischen Grenzen der physiologischen, nicht aber der ökologischen Lebensspanne sind beim Menschen für beide Geschlechter genetisch festgelegt. Dies gilt für Menschen in fast allen Kulturen und für alle Rassen, aber auch für Tiere, soweit bekannt. Darüber hinaus sind, wie weiter unten gezeigt wird, die physiologische Lebensspanne und sogar die verschiedenen Lebensphasen, wie Embryogenese, Jugendstadium und Erwachsenenalter, bei allen Organismen stark mit der Körpermasse korreliert (Prinzinger, 1990).

Es ist daher wichtig, nach der zugrunde liegenden genetischen Ursache zu suchen, die die Lebensspanne bestimmt. Ein offensichtlicher Kandidat ist die Körpermasse, die eine allometrische und genetisch bedingte Beziehung zwischen Größe und Funktion aufweist (Calder, 1984; Peters, 1983); der bekannteste Zusammenhang ist, dass eine größere Körpergröße in hohem Maße mit einer längeren Lebensdauer korreliert ist (Abb. 1A). Bei den meisten Tieren zeigt die chronologische Lebensspanne (A), gemessen in Tagen oder Jahren, eine starke Korrelation mit der Körpermasse (M) gemäß der allgemeinen Gleichung:

Schematische Darstellung der Allometrie (log-log-Skala) von (A) Lebensdauer, (B) Stoffwechselrate und (C) Gesamtenergieverbrauch während der Lebenszeit.

1

Das heißt, dass die physische oder chronologische Lebensdauer der meisten Tiere durchweg mit der vierten Wurzel der Körpermasse variiert. Nur der Koeffizient a unterscheidet sich deutlich zwischen den Taxa, während der Exponent nahezu konstant ist (Gesamtspanne: 0,23-0,27). Diese Korrelation gilt nicht nur für adulte Tiere, sondern auch für andere Lebensstadien; so zeigen beispielsweise die zeitliche Dauer der Embryogenese, der Ontogenese und der adulten Phase bei Vögeln identische Massenkorrelationen (Abb. 2; Prinzinger, 1979, 1990). Wir stellen auch fest, dass für viele andere biologische Zeiträume ein nahezu identischer Exponent gilt (Abb. 3). Es scheint klar zu sein, dass diese Allometrie eine sehr hohe Bedeutung für die physiologische Lebensspanne hat.

Die Dauer der drei Lebensstadien bei Vögeln, ausgedrückt in verschiedenen Zeiteinheiten.

Beispiele für die Allometrie verschiedener physiologischer Zeiten (log-log Skala) bei Vögeln und Säugetieren. Sie zeigen alle Massenabhängigkeiten, die ungefähr proportional zu M+0,25 sind (gleiche Steigung der Kurven). Die Zahlen in Klammern stellen die theoretische maximale Anzahl dieser Zyklen während eines Lebens dar (basierend auf dem Berechnungsverfahren von Abb. 1; Prinzinger, 1996).

Wenn die Lebensspanne genetisch bestimmt ist, ist es logisch, die Existenz einer inneren Uhr anzunehmen, die in irgendeiner Weise die Zeit misst und den Alterungsprozess steuert. Wenn es keine ökologischen Einflüsse gibt, bestimmt diese Uhr schließlich den Tod als letzten Schritt in einem festen Programm. Dieser letzte Schritt kann auch aus einer langen Abfolge von verschiedenen Prozessen bestehen – das Altern an sich. Die Uhr selbst muss in der Lage sein, das physiologische und nicht das chronologische Alter zu überwachen, das natürlich die Hauptdeterminante der Lebensspanne sein sollte.

Die Frage ist also, was diese Uhr „ticken“ lässt. Es gibt eine Vielzahl von Theorien darüber, was die Alterungsprozesse steuert (Tabelle 1), aber keine von ihnen kann ohne weiteres bestimmen, ob es sich bei dem Phänomen um die Uhr selbst oder um einen Nebenmechanismus handelt, der von der Uhr gesteuert wird. Letzterer könnte bei verschiedenen Organismen recht unterschiedlich sein, während die Uhr selbst bei allen Organismen eine recht ähnliche Struktur haben sollte.

Außerdem muss diese biologische Uhr auf Zellebene funktionieren. Dies ist auch die Grundlage einer der bisher bekanntesten Theorien auf diesem Gebiet, die postuliert, dass Zellen eine festgelegte maximale mitotische Fähigkeit haben, die als Hayflick-Grenze (Hayflick, 1980) bekannt ist und die für jede Spezies spezifisch ist. Sie wird durch die Beobachtung gestützt, dass die Zahl der In-vitro-Zellteilungen beim Menschen umgekehrt mit dem Alter variiert: Je älter das Individuum ist, desto weniger Zellteilungen können vor der Zellalterung und dem Tod erreicht werden. Unserer Ansicht nach würde die zelluläre Uhr daher die biologische Zeit in der Zahl der mitotischen Zellteilungen messen. Die in Tabelle 1 aufgeführten Mechanismen wären lediglich Faktoren, die schließlich zum Tod des Individuums führen. Dennoch gibt es viele Fragen, die sich mit dieser Theorie nicht erklären lassen – die Alterung von Einzellern zum Beispiel oder die großen Unterschiede in der Anzahl der maximalen mitotischen Teilungen zwischen verschiedenen Taxa. Außerdem sind nur wenige Arten daraufhin untersucht worden, ob ihre Zellen die Hayflick-Grenze aufweisen.

In Bezug auf die Frage, wie Protozoen altern, glaubte man, dass einzellige Organismen potenziell unsterblich sind – das heißt, sie müssen eine unbegrenzte Kapazität zur Zellteilung haben, um so lange überleben zu können. Neuere Studien deuten jedoch darauf hin, dass die Teilungen nicht immer gleichmäßig verlaufen, so dass die entstehenden Tochterzellen Alterserscheinungen zeigen und sogar einen „natürlichen“ Tod erleiden können. Dies gilt übrigens auch für Bakterien (Ackermann et al., 2003).

Auf der Grundlage unserer eigenen Arbeiten (Prinzinger & Hänssler 1980; Prinzinger, 1989, 1993, 1996) und der Ideen von Rubner (1908) und Pearl (1928) haben wir eine andere Theorie darüber aufgestellt, wie die zelluläre Uhr die Zeit misst, um die Alterung zu kontrollieren. Wir verfügen heute über eine große Anzahl von Daten über den Energiestoffwechsel bei Menschen, Säugetieren und insbesondere bei Vögeln. Ähnlich wie die Lebensspanne steht auch der Energieumsatz bei verschiedenen Organismen in einem festen mathematischen Verhältnis zur Gesamtkörpermasse. Auch hier handelt es sich um eine exponentielle Beziehung, die im Prinzip für alle Arten und für alle Entwicklungsphasen gleich ist (Abb. 1B). Der massenspezifische Energiestoffwechsel (S) von Organismen korreliert mit der Körpermasse (M) nach der Gleichung:

2

, wobei S mit der vierten Wurzel der Körpermasse (M-0,25) variiert. Im Gegensatz zur Lebenserwartung ist diese Beziehung umgekehrt: Je größer der Organismus ist, desto geringer ist seine Stoffwechselrate. Diese Korrelation ist eine grundlegende physiologische Tatsache, die an Tausenden von Arten getestet wurde, und wie in der Gleichung liegt der Exponent zwischen 0,23 und 0,27. Wie bei der Allometrie der Zeit gilt sie nicht nur für das Erwachsenenalter, sondern auch für das Embryonal- und Jugendstadium der Vögel. Der Koeffizient b unterscheidet sich nur geringfügig zwischen den Taxa, wie dies auch bei der Massenkorrelation für die Lebensspanne festgestellt wurde.

Die nächste Frage lautet: Wie viel Energie verbraucht ein Organismus über seine gesamte Lebensspanne? Mit Hilfe der Gleichungen und können wir den gesamten massenspezifischen Stoffwechsel TM (J/g) während der Lebensspanne als Produkt von A und der Energieproduktion S berechnen:

3

wobei TM unabhängig von der Körpermasse ist und für alle Organismen unabhängig von ihrer physischen Lebensspanne konstant ist (Abb. 1C), da a und b für jedes Taxa gleich sind. Mit anderen Worten, die physiologische Lebensdauer wird in Einheiten des Energiestoffwechsels pro Gramm ausgedrückt und ist innerhalb eines Tiertaxons nahezu identisch (Rahn, 1989). Wir erreichen ein festes physiologisches Alter, da der Organismus eine ungefähr konstante Menge an Energie verbraucht, bis die innere Uhr den Tod einleitet. Natürlich sind große Unterschiede in der Lebensspanne zwischen Arten unterschiedlicher Größe und auf verschiedenen Evolutionsstufen möglich.

Diese Erkenntnisse sind auf der Grundlage umfangreicher Daten von mehr als hundert Arten gut belegt. Wie bei der Stoffwechselrate gilt diese Beziehung offensichtlich nicht nur für Vögel, sondern auch für viele andere Organismen, einschließlich des Menschen. Einige spezifische Beispiele, zusätzlich zu den oben genannten allgemeineren und daher wichtigeren Überlegungen, illustrieren anschaulich verschiedene Aspekte dieser Theorie (McKay et al., 1935; Fries, 1980; Masoro, 1984; Paffenbarger et al., 1986). Diese Beziehungen finden sich bei Säugetieren, Reptilien und anderen Tieren und sogar bei Pflanzen (Peters, 1983; Calder, 1984) und auch bei vielen anderen physiologischen Parametern (Abb. 3, Seitenleiste und Tabelle 2). Bei diesen und anderen Gruppen unterscheiden sich nur die Koeffizienten a und b. Dennoch weisen alle eine annähernd gleiche Dauer ihrer Lebensstadien auf – und haben somit eine fast identische Lebensdauer -, wenn die Dauer ihres Lebens in Energieeinheiten gemessen wird.

Wir können natürlich Beispiele und Argumente finden, die dieser Theorie widersprechen (Lints, 1989; Enesco et al, 1990), aber keine Theorie ist ohne Ausnahmen. Umgekehrt kann eine Theorie von so hoher Allgemeingültigkeit für alle Lebewesen durch Beispiele, die sich auf sehr wenige oder einzelne Tiergruppen beziehen, weder bewiesen noch widerlegt werden – einschließlich der in Tabelle 1 aufgeführten Beispiele.

Was ist das Besondere an dieser Theorie des maximalen Stoffwechselumfangs? Der Stoffwechsel ist neben der Fortpflanzung und der Erregbarkeit die dritte grundlegende Systemeigenschaft von Organismen und damit des Lebens selbst. Doch im Gegensatz zu den beiden anderen Eigenschaften ist der Stoffwechsel bei allen Lebewesen, die mit Sauerstoff leben und atmen – also auch bei vielen Bakterien, Einzellern, Pflanzen und Tieren – praktisch identisch, da alle aeroben Organismen identische Stoffwechselwege mit denselben Zwischenprodukten und Enzymen nutzen, um Materie in Energie umzuwandeln. Es gibt also keinen prinzipiellen Unterschied zwischen einem Einzeller und einem Menschen oder zwischen einem Vogel und einem Baum. Ein solches allgemeines System würde sich daher sehr gut als Zeitgeber für die Lebensspanne eignen. Und da alle Stoffwechselwege Rückkopplungselemente enthalten, wäre es nicht übermäßig kompliziert, sich einen physiologischen Mechanismus vorzustellen, der die Zeit anhand der verbrauchten Energie misst.

Praktisch alle Organismen produzieren Energie in den Mitochondrien, die Nahrungsmittel oxidieren, indem sie sie mit Sauerstoff verbinden, um ATP zu erzeugen. Diese zellulären Kraftwerke waren vermutlich einst eigenständige, bakterienähnliche Organismen, die im Laufe der Evolution als Energieproduzenten in Zellen „eingebaut“ wurden und nun in Symbiose mit der „Wirtszelle“ leben. Sie teilen sich selbständig und haben ihre eigene Erbsubstanz. Egal wie hoch entwickelt die Zellen im Laufe der Jahrmillionen der Evolution waren, die Mitochondrien selbst haben sich kaum verändert. Egal, ob sie in einem einfachen Einzeller oder in einem komplexen Säugetier Energie produzieren, sie sind sowohl in ihrer Struktur als auch in ihrer allgemeinen Funktion uralt geblieben. Und – das ist besonders wichtig – auch sie haben nur eine begrenzte Funktionalität und eine begrenzte Lebensdauer. Unabhängig von ihrem Wirtsorganismus, dessen Lebensdauer, gemessen in physikalischen Einheiten, offenbar stark variieren kann, können die Mitochondrien nur eine bestimmte Menge an Energie produzieren, bevor sie ihre Funktion einstellen. Die absolute Menge an Energie, die die Mitochondrien erzeugen können, kann daher letztlich die Lebensdauer des Wirtsorganismus bestimmen. Die zu einem bestimmten Zeitpunkt bereits produzierte Energiemenge kann darüber hinaus Aufschluss über physiologische Entwicklungszeiten (Anstrengungen) in der Vergangenheit geben, da bestimmte Synthesen immer bestimmte Energiemengen erfordern, unabhängig vom Entwicklungsstand des Wirts. Mit dieser mitochondrialen Alterungstheorie beschäftigen sich inzwischen viele Wissenschaftler in aller Welt. Am häufigsten wird sie im Zusammenhang mit der Schädigung der Mitochondrienmembran durch freie Radikale genannt.

Ein weiterer positiver Aspekt der Theorie des maximalen Stoffwechselumfangs ist, dass sie experimentellen Untersuchungen sehr gut zugänglich ist. Die Rate des Energiestoffwechsels wäre damit ein phylogenetisch alter, einfacher und allgemeiner Parameter, mit dem biologische Systeme ihre genetisch bedingte physiologische Zeit messen. Dennoch sei noch einmal betont: Es handelt sich nur um eine Theorie.