Abstract

Obwohl die Hyperkalzämie eine bekannte metabolische Komplikation der Sarkoidose ist, tritt sie nur selten als Manifestation auf. Eine lang anhaltende Hyperkalzämie und Hyperkalziurie kann zu Nephrokalzinose und chronischem Nierenversagen führen. Akutes Nierenversagen wird zwar beschrieben, ist aber ebenfalls eine seltene Erscheinung bei Patienten mit Sarkoidose. Wir beschreiben zwei Patienten mit Sarkoidose, die sich mit schwerer Hyperkalzämie und einer Verschlechterung der Nierenfunktion vorstellten. Die Nebenschilddrüsenhormonspiegel wurden angemessen unterdrückt. Dies führte zu einer umfangreichen Suche nach der Ursache der Hyperkalzämie. Schließlich wurde nach einer Lymphknotenbiopsie in beiden Fällen die Diagnose einer Sarkoidose gestellt, die Hyperkalzämie verschwand, und die Nierenfunktion verbesserte sich in beiden Fällen nach der Verabreichung von Prednison.

1. Einleitung

Obwohl die Hyperkalzämie eine bekannte metabolische Komplikation der Sarkoidose ist, tritt sie nur selten als Symptom auf. Hyperkalziurie ist die häufigste Störung des Kalziumstoffwechsels mit einer Prävalenz von 50-62 %. Obwohl eine Hyperkalzämie bei 11 % und Nierensteine bei 10 % der Sarkoidosepatienten gemeldet wurden, ist eine klinisch bedeutsame Hyperkalzämie weniger häufig und verläuft im Allgemeinen asymptomatisch und tritt bei weniger als 5 % der Patienten auf. Eine anhaltende unbehandelte Hyperkalzämie und Hyperkalziurie kann zu Nephrokalzinose, Nierensteinen und Nierenversagen führen. Wir berichten über zwei Fälle von Sarkoidose, bei denen zunächst deutlich erhöhte Serumkalziumwerte und akutes Nierenversagen auftraten, was eine diagnostische Herausforderung darstellte.

2. Fall 1

Ein 56-jähriger kaukasischer Mann wurde innerhalb von 3 Monaten dreimal wegen wiederkehrender Bauchschmerzen ins Krankenhaus eingeliefert. Er beschrieb sie als intermittierende, krampfartige Schmerzen im Epigastrium mit einer gewissen Ausstrahlung in den linken unteren Quadranten. Außerdem litt er unter intermittierender Übelkeit, Erbrechen und wässrigem Durchfall. Die Schmerzen verschlimmerten sich in Rückenlage und besserten sich im aufrechten Sitzen. Er verneinte Fieber, Schüttelfrost oder andere begleitende Symptome. Er bemerkte auch übermäßigen Durst und vermehrten Harndrang, verneinte aber Dysurie oder Hämaturie. Es wurde festgestellt, dass er eine anhaltende Hyperkalzämie und Niereninsuffizienz hatte (siehe Tabelle 1). Eine Überprüfung seiner Krankenakte ergab, dass er in den vorangegangenen zwei Monaten zweimal mit ähnlicher Symptomatik ins Krankenhaus eingeliefert worden war. Jedes Mal wurde bei ihm eine Hyperkalzämie (Serumkalzium 13,3 bzw. 13,5 mg/dL) und eine akute Niereninsuffizienz (BUN 44 mg/dL und Kreatinin 2,1 mg/dL) festgestellt. Serum- und Urin-Eiweißelektrophorese waren negativ. Der 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel betrug 69 ng/ml (Referenzbereich 22-67 ng/ml), und ein gleichzeitig gemessener PTH-Spiegel lag bei 6,9 pg/ml (Referenzbereich 14-72 pg/ml). In seiner Anamnese wurde lediglich eine Nephrolithiasis festgestellt. Er nahm keine Medikamente regelmäßig ein. Die körperliche Untersuchung ergab einen Blutdruck von 129/80 mmHg und eine regelmäßige Herzfrequenz von 80/min. Er war fiebrig und schien nicht in akuter Notlage zu sein. Seine kardiopulmonale Untersuchung war unauffällig. Die Untersuchung des Abdomens ergab eine leichte Empfindlichkeit im Epigastrium und im linken unteren Quadranten ohne Anzeichen von Abwehrspannung oder Steifheit. Die Darmgeräusche waren aktiv. Die Röntgenaufnahme der akuten Bauchhöhle zeigte keinen akuten Prozess. Die Laboruntersuchung ergab ein normales Blutbild und eine normale Urinanalyse. Der Spitzenwert des Serumkalziums betrug 13,5 mg/dL (Referenzbereich 8-10 mg/dL), und das ionisierte Kalzium war mit 1,68 mmol/L erhöht (Referenzbereich 1,10-1,30 mmol/L). Der Kreatininwert im Serum betrug 3,4 mg/dL (0,5-1,4 mg/dL). Die 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel waren erhöht und die Parathormon (PTH)-Spiegel waren angemessen unterdrückt (siehe Tabelle 1). Der Serumspiegel des Angiotensin Converting Enzyms war mit 98 Einheiten/L erhöht (Referenzbereich 8-52 Einheiten/L). Er wurde mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Schleifendiuretika behandelt, während die Ursache der Hyperkalzämie gesucht wurde, einschließlich einer umfassenden Untersuchung auf okkulte Malignität und granulomatöse Erkrankungen. Das Röntgenbild des Brustkorbs war normal. Es wurden CT-Scans von Brust, Bauch und Becken durchgeführt. Der Knochenscan war unauffällig. Die CT-Brust zeigte eine subtile mediastinale Adenopathie (Abbildung 1), und die anschließende Biopsie (Abbildungen 2(a) und 2(b)) bestätigte die Diagnose einer Sarkoidose. Eine Kortikosteroidtherapie wurde eingeleitet und die Hyperkalzämie klang schließlich ab, auch die Nierenfunktion verbesserte sich (BUN 32, Kreatinin 1,8 mg/dL).

Abbildung 1

CT-Brust mit mediastinaler Lymphadenopathie.

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Abbildung 2

(a) Lymphknotenbiopsie (geringe Leistung). (b) Lymphknotenbiopsie (hohe Leistung).

3. Fall 2

Bei einer 59-jährigen kaukasischen Frau wurde bei einer ambulanten Routineuntersuchung zufällig eine Hyperkalzämie und ein erhöhter Blutdruck festgestellt. Sie gab an, dass sie sich gut fühlte. Sie verneinte jegliche Anamnese von Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Verstopfung, Muskelschmerzen oder Veränderungen des Empfindens. Sie klagte nicht über Polyurie oder Polydipsie. Sie gab jedoch an, dass sie aus Gewohnheit tagsüber 32 bis 44 Unzen Wasser trank. In den letzten sechs Monaten hatte sie ungewollt 25 Pfund Gewicht verloren. In der Vorgeschichte hatte sie 1960 eine Nephrolithiasis und gelegentlich beidseitige Hüftschmerzen. Außerdem gab sie an, dass ihr eine Hautläsion auf der Nase entfernt worden sei, die als „gutartig“ bezeichnet wurde. Sie verneinte die Einnahme von Vitaminen oder anderen pflanzlichen Präparaten. Es gab keine familiäre Vorgeschichte mit endokrinen Störungen. Sie hatte weder Tabak geraucht noch Alkohol getrunken oder illegale Drogen konsumiert. Sie hatte keine Medikamente eingenommen. Bei der körperlichen Untersuchung wurde ein erhöhter Blutdruck von 210/98 mmHg festgestellt, der sich unter Behandlung deutlich auf 146/86 senkte. Die Mundtemperatur betrug 37,4°C (99,4 F); der Puls hatte einen regelmäßigen Rhythmus mit einer Frequenz von 80 bpm. Sie war wach, orientiert und schien sich nicht in akuter Notlage zu befinden. Ihre Lunge war bei normaler Atmung gut abhörbar. Ein systolisches Auswurfgeräusch des Grades 2/6 war über dem linken Sternumsaum zu hören. Das Abdomen war weich und nicht tastbar. Die Muskelkraft war normal und in allen Extremitäten symmetrisch. Es wurde eine normochrome normozytäre Anämie mit einem Hämoglobin von 9,9 g/dL festgestellt. Der Kalziumspiegel im Serum war über einen Zeitraum von 6 Monaten anhaltend erhöht mit einem Spitzenwert von 14,0 mg/dL (Bereich von 11,4 bis 14,0 mg/dL). Die Nierenfunktion war mit einem Spitzenserumkreatinin von 2,4 mg/dL (Bereich 1,7-2,4 mg/dL) beeinträchtigt. Der BUN-Wert lag zwischen 26 und 32 mg/dL. Der 24-Stunden-Urin-Calciumspiegel war mit 448 mg und 587 mg bei zwei verschiedenen Gelegenheiten erhöht (Referenzbereich 100-300 mg/ 24 Std.). Die Serumphosphat- und 25-Hydroxyvitamin-D-Spiegel lagen innerhalb der normalen Grenzen (siehe Tabelle 1). Der PTH-Spiegel war angemessen unterdrückt und das PTH-verwandte Peptid (PTHrP) war erhöht. Die Diagnose eines okkulten Malignoms wurde vermutet. Das Angiotensin-konvertierende Enzym (ACE) war erhöht (siehe Tabelle 1). Röntgenaufnahmen von Brust und Wirbelsäule waren negativ, ebenso wie Mammographie, Knochenmarksbiopsie und Knochenscan. Die umfangreichen Untersuchungen ergaben keinen Hinweis auf eine bösartige Erkrankung. Eine CT-Untersuchung des Brustkorbs wurde im Rahmen einer Malignitätsabklärung durchgeführt und zeigte eine grenzwertige mediastinale Adenopathie im paraaortalen und prätrachealen Bereich sowie in der subcarinalen Region (Abbildung 3). Die Biopsie der Lymphknoten bestätigte die Diagnose einer Sarkoidose (Abbildungen 4(a) und 4(b)). Unter Steroidbehandlung klang die Hyperkalzämie ab (Ca = 9,2 mg/dL) und auch die Nierenfunktion verbesserte sich (BUN 21,3 mg/dL, Kreatinin 0,8 mg/dL).

Abbildung 3

CT-Brust mit mediastinaler Lymphadenopathie.

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(b)

(a)
(b)

Abbildung 4

(a) Lymphknotenbiopsie mit nicht kaseinierender granulomatöser Veränderung (geringe Leistung). (b) Lymphknotenbiopsie mit nicht karzinomatöser granulomatöser Veränderung (hohe Auflösung).

4. Diskussion

Hyperkalzämie ist eine häufige klinische Entität, die heutzutage aufgrund des routinemäßigen chemischen Mehrkanal-Screenings auftritt. Die häufigste Ursache der Hyperkalzämie in der Ambulanz ist der primäre Hyperparathyreoidismus, während Malignität die häufigste Ursache der Hyperkalzämie bei hospitalisierten Patienten ist. Andere Ursachen für Hyperkalzämie, einschließlich Sarkoidose, sind relativ selten. Unsere beiden Patienten wiesen deutlich erhöhte Serumkalziumwerte auf (13,5 und 13,3 mg/dL), und es gab keine anderen klinischen Anhaltspunkte, die auf eine Sarkoidose als Diagnose hindeuteten. Bei beiden Patienten waren die PTH-Werte angemessen unterdrückt, was darauf hindeutet, dass die Ursache der Hyperkalzämie nicht vom Parathormon abhängig ist. Patient 2 hatte außerdem einen erhöhten PTHrP-Wert, was auf eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein malignes Geschehen hindeutet. Bei beiden Patienten wurde eine umfangreiche, aber vergebliche Suche nach einem Malignom durchgeführt.

Sarkoidose ist eine idiopathische, multisystemische und granulomatöse Erkrankung. Sie betrifft Menschen aller Rassen und Ethnien in allen Altersgruppen. Die höchste Inzidenz liegt zwischen 20 und 39 Jahren. Die Inzidenz bei Afroamerikanern ist etwa dreimal so hoch wie bei weißen Amerikanern und tritt tendenziell später im Leben auf.

Die grundlegende Anomalie der Sarkoidose ist die Bildung von Immungranulomen in verschiedenen Organen. Die Lunge und die intrathorakalen Lymphknoten sind die wichtigsten betroffenen Organsysteme, aber jedes Organ kann betroffen sein. Außerhalb des Brustkorbs sind häufig die peripheren Lymphknoten, die Augen, die Haut und die Leber betroffen, jeweils in etwa 10-25 % der Fälle. Die Sarkoidose zeigt sich in der Regel in Form von Anomalien, die auf einem Röntgenbild des Brustkorbs zu erkennen sind (8-60 %), aber das Erscheinungsbild kann in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rasse, Dauer der Erkrankung und den betroffenen Stellen variieren. In der europäischen Bevölkerung ist die Wahrscheinlichkeit größer, dass die Krankheit asymptomatisch oder mit einem Erythema nodosum auftritt, während bei Afroamerikanern symptomatische und multiviszerale Verläufe häufig sind. Zu den ersten Symptomen gehören in 30 % der Fälle Atemwegsbeschwerden, konstitutionelle Symptome wie Müdigkeit (27 %), Gewichtsverlust (28 %), Fieber (10-27 %) und Erythema nodosum (3-44 %). Das Lofgren-Syndrom ist eine akute Krankheitsform, die aus Arthritis, Erythema nodosum und beidseitiger hilärer Adenopathie (9-34 %) besteht und sich bei Männern und Frauen unterschiedlich darstellt.

Wie bereits erwähnt, tritt Hyperkalzämie zwar in etwa 11 % der Sarkoidosefälle auf, doch ist eine klinisch signifikante Hyperkalzämie weniger häufig und unserer Meinung nach sogar noch seltener das Hauptmerkmal. Wir waren jedoch nicht in der Lage festzustellen, wie häufig sie das Leitsymptom ist. In ähnlicher Weise ist akutes Nierenversagen als Symptom der Sarkoidose zwar beschrieben worden, kommt aber nach wie vor selten vor.

Der Mechanismus der Hyperkalzämie bei Sarkoidose ist nicht vollständig geklärt. Normalerweise spielen der Vitamin-D-Spiegel und sein aktiver Metabolit 1,25-Dihydroxyvitamin D eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung des Serum-CA++-Spiegels.

Vitamin D wird entweder aus der endogenen Produktion von Vitamin D in der Haut oder durch die Einnahme von Vitamin D gewonnen. Vitamin D wird in der Leber zu 25-Hydroxyvitamin D hydroxyliert, das anschließend in den proximalen Nierentubuli durch das Enzym 1,α-Hydroxylase in 1,25-Dihydroxy-D umgewandelt wird. Dieses Enzym wird durch das Parathormon (PTH), das Serumkalzium und den Phosphorgehalt streng reguliert.

1939 berichteten Harrell und Fisher über das Auftreten einer Hyperkalzämie bei 6 von 11 Patienten mit Sarkoidose. In nachfolgenden Studien erkannten Papapoulos et al. und Bell et al. 1979 als erste, dass der 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel bei Patienten mit Sarkoidose erhöht ist. Die hohen 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel sind die wahrscheinliche Ursache der Hyperkalzämie, aber auch eine Überproduktion von knochenresorbierenden Zytokinen und PTHrP kann eine Rolle spielen. Bei einem unserer Patienten war der PTHrP-Spiegel erhöht, während er in Fall 1 normal war. Zeimer et al. beschrieben zwei Fälle von Sarkoidose mit Hyperkalzämie und erhöhtem PTHrP. In einer Archivstudie von 20 Lymphknotenbiopsien mit der pathologischen Diagnose Sarkoidose wiesen sie in 17 von 20 Biopsien (85 %) durch immunhistochemische Analyse PTHrP in Makrophagen mit Granulomen nach. Die renale 1, α-Hydroxylase wird durch PTH aktiviert und durch 1,25-Dihydroxyvitamin D unterdrückt. Das Makrophagenenzym wird von keinem dieser Faktoren beeinflusst. Stattdessen ist einer seiner wichtigsten trophischen Aktivatoren das Zytokin Interferon gamma . Das Fehlen einer Rückkopplung als Reaktion auf erhöhte 1,25-Dihydroxyvitamin-D-Spiegel führt zu einer verstärkten Kalziumabsorption im Dünndarm und einer übermäßigen Knochenresorption bei Patienten mit Sarkoidose, was zu einer Hyperkalzämie führt.

Die Diagnose der Sarkoidose kann schwer zu stellen sein, insbesondere bei atypischen Populationen, da sich die betroffenen Organe unterschiedlich präsentieren. Eine Hyperkalzämie kann ein Anhaltspunkt für die Diagnose sein, insbesondere in Fällen ohne pulmonale Symptome oder Befunde im Röntgenbild der Brust. Bei Patienten mit Hyperkalzämie, niedrigen PTH-Werten und erhöhten Calcitriol-Werten sollte eine Sarkoidose in Betracht gezogen werden. Wie bereits erwähnt, kann eine lang anhaltende Hyperkalzämie und Hyperkalziurie zu Nephrokalzinose und Nierenversagen führen. Obwohl eine schwere Hyperkalzämie bei Sarkoidose selten ist, können die Patienten eine schwere Hyperkalzämie aufweisen, die mit Nierenversagen einhergeht, wie es bei unseren Patienten der Fall war.

Die Behandlung der Hyperkalzämie bei Sarkoidose würde den Rahmen dieses Artikels sprengen. Sie wurde jedoch von Conron et al. und Sharma behandelt und wird hier nur kurz angesprochen. Zu den therapeutischen Optionen gehören Rehydratation, ein Schleifendiuretikum zur Förderung der Kalziumsekretion und Kortikosteroide. Kortikosteroide sind die Therapie der ersten Wahl bei der Behandlung von Hyperkalzämie im Zusammenhang mit Sarkoidose, da sie eine rasche Korrektur der Hyperkalzämie bewirken.

Prednison in einer Dosierung von 20 bis 40 mg/Tag ist das Mittel der Wahl, um die körpereigene Produktion von 1,25-Dihydroxyvitamin D zu verringern. Die Gabe von Steroiden bewirkt einen relativ raschen Rückgang der zirkulierenden 1,25-Dihydroxyvitamin D- und Serumkalziumspiegel innerhalb von 3 bis 5 Tagen. Patienten mit asymptomatischer leichter Hyperkalzämie sollte geraten werden, Sonneneinstrahlung und Vitamin-D-reiche Ernährung zu vermeiden und eine Flüssigkeitszufuhr von mehr als 2 Litern pro Tag beizubehalten. Der Verzicht auf Milchprodukte und eine kalziumarme Ernährung ist umstritten, da es kaum Belege dafür gibt, dass sie sich auf den Kalziumhaushalt auswirken.

Ketoconazol ist eine Alternative für Patienten, bei denen die Anwendung von Steroiden kontraindiziert ist. Es hemmt die Cytochrom P450-verknüpften Enzymsysteme, die an der Steroidsynthese beteiligt sind, einschließlich der 25(OH) D3-1a-Hydroxylase . Hydroxychloroquin hat ebenfalls ähnliche Wirkungen und kann bei Patienten eingesetzt werden, die Ketoconazol nicht vertragen oder bei denen abnorme Leberfunktionstests auftreten. Methotrexat und Azathioprin können ebenfalls zur Kontrolle der Hyperkalzämie beitragen, indem sie die Granulombildung verringern.

5. Schlussfolgerung

Wir berichten über zwei Patienten mit Sarkoidose, bei denen eine schwere Hyperkalzämie in Verbindung mit akutem Nierenversagen das ungewöhnliche Symptom war. Erst nach umfangreichen Untersuchungen konnte die Diagnose Sarkoidose bestätigt werden. Eine Sarkoidose ohne pulmonale Symptome kann eine diagnostische Herausforderung darstellen, sollte aber bei Patienten mit nicht-parathyroidabhängiger Hyperkalzämie vermutet werden. Die rechtzeitige Erkennung und angemessene Behandlung einer sarkoidosebedingten Hyperkalzämie sollte die Entwicklung einer Nephrokalzinose und eines Nierenversagens verhindern.

Danksagung

Die Autoren danken Jinie Shirey für die Vorbereitung dieses Artikels und James Richard, DO, für seine Hilfe mit dem Pathologiematerial.