Im Jahr 1920 fand die Imperial Session der Shriners in Portland, Oregon, statt. Während dieser Sitzung verabschiedeten die Mitglieder einstimmig eine Resolution von W. Freeland Kendrick, der (während seiner Amtszeit als kaiserlicher Potentat) die Resolution zur Gründung der Shriners Hospitals for Children einbrachte. Das erste Krankenhaus des Systems wurde 1922 in Shreveport, Louisiana, eröffnet.
Die Shriners Hospitals for Children arbeiteten eng mit dem United States Southern Command und anderen Militärkommandos zusammen, darunter die Army und die Air Force, die kombinierten Streitkräfte Guatemalas und über die US-Botschaft das U.S. Department of Health & Human Services und das U.US-Außenministerium, um medizinische Visa und den Transport in die Vereinigten Staaten zu organisieren, „mit einem globalen Engagement für Kinder auf der ganzen Welt“.
1962 stellten die Shriners of North America 10 Millionen Dollar zur Verfügung, um drei Krankenhäuser zu errichten, die auf die Behandlung und Rehabilitation von verbrannten Kindern spezialisiert waren. Nach dem Besuch von 21 universitären medizinischen Einrichtungen wurde beschlossen, das erste pädiatrische Verbrennungskrankenhaus auf dem Campus der University of Texas Medical Branch in Galveston, Texas, zu errichten.
1994 veröffentlichte der Chronicle of Philanthropy, eine Fachzeitschrift, die Ergebnisse der größten Studie über die Popularität und Glaubwürdigkeit von Wohltätigkeits- und gemeinnützigen Organisationen. Die Studie ergab, dass die Shriners Hospitals unter mehr als 100 untersuchten Wohltätigkeitsorganisationen auf Platz 9 der „beliebtesten Wohltätigkeitsorganisationen/Non-Profit-Organisationen in Amerika“ rangierten. 40 % der Amerikaner über 12 Jahren gaben an, dass sie die Shriners Hospitals „lieben“ und „sehr mögen“.
Im September 2008 wurde das Shriner’s Hospital in Galveston durch den Hurrikan Ike erheblich beschädigt. Das Krankenhaus wurde damals wegen Renovierungsarbeiten geschlossen, und Kinder mit akuten Verbrennungen wurden in anderen Shriners Hospitals for Children behandelt. Die Shriners hatten erwogen, Einrichtungen in Shreveport (Louisiana), Greenville (South Carolina), Erie (Pennsylvania), Spokane (Washington), Springfield (Massachusetts) und Galveston (Texas) zu schließen, wodurch insgesamt 225 Betten wegfielen. Im Juli 2009 stimmte der Nationalkongress der Shriners jedoch mit überwältigender Mehrheit gegen die Schließung von Krankenhäusern und für die Instandsetzung und Wiedereröffnung der Einrichtung in Galveston.
Im Jahr 2009 sagte Douglas Maxwell, der Vorstandsvorsitzende der Krankenhäuser, dass er und andere Shriners zuversichtlich sind, dass das Krankenhaussystem in der Lage sein wird, langfristig zahlungsfähig zu bleiben, obwohl das Stiftungsvermögen aufgrund der schlechten Wirtschaftslage in weniger als einem Jahr von 8 Mrd. USD auf 5 Mrd. USD gesunken ist. Maxwell erklärte im Juli 2009, dass einige der Einrichtungen zu ambulanten chirurgischen Zentren umgewandelt werden könnten und zum ersten Mal in der 87-jährigen Geschichte der Krankenhäuser Versicherungsleistungen (für die meisten Behandlungen) akzeptieren würden. Maxwell sagte, dass Kinder mit Verbrennungen, orthopädischen Erkrankungen, Rückenmarksverletzungen und Gaumenspalten weiterhin kostenlos behandelt werden.
Im Mai 2015 wurden die Shriners Hospitals for Children Mitglied des Mayo Clinic Care Network, eines nationalen Netzwerks von Organisationen, die sich für eine bessere Versorgung von Patienten und ihren Familien durch ärztliche Zusammenarbeit einsetzen.