Abstract
Die Behandlungsmodalitäten für das primäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphom des Magens (PG-DLBCL) haben sich in den letzten Jahrzehnten erheblich verändert. Es liegen jedoch nur wenige Informationen über die Entwicklung der klinischen Ergebnisse von PG-DLBCL-Patienten vor. In dieser Studie haben wir eine retrospektive Analyse anhand der SEER-Datenbank (Surveillance, Epidemiology, and End Results) durchgeführt, um die Überlebenstrends von PG-DLBCL-Patienten zwischen 1973 und 2014 zu vergleichen. Die Patienten wurden anhand des Jahres der Diagnose in zwei Epochen eingeteilt, und zwar in Bezug auf die Immuntherapie mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab, der 1997 zugelassen und im Jahr 2000 zu einem weit verbreiteten Medikament wurde. Die Überlebensrate von PG-DLBCL-Patienten, die in der Ära 2001-2014 diagnostiziert wurden (), hat sich im Vergleich zu Patienten, die in der Ära 1973-2000 diagnostiziert wurden (), deutlich verbessert, wobei die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 53 % bzw. 47 % betrug (). Eine multivariable Analyse ergab, dass die Ära 2001-2014 (HR = 0,892, ) mit einer niedrigeren Sterblichkeit verbunden war und dass Patienten älteren Alters, schwarzer Hautfarbe, fortgeschrittenem Stadium und männlichen Geschlechts mit einer schlechten Prognose verbunden waren. Obwohl sich die Ergebnisse von PG-DLBCL im Laufe der Zeit deutlich verbessert haben, sind wirksamere Therapien für ältere Patienten erforderlich, um deren Überleben weiter zu verbessern.
1. Einleitung
Das primäre diffuse großzellige B-Zell-Lymphom des Magens (PG-DLBCL) ist das häufigste extranodale Non-Hodgkin-Lymphom (NHL). Patienten mit dieser Art von Lymphom neigen dazu, sich in einem begrenzten Stadium zu präsentieren und haben eine relativ günstige Prognose. Frühe Studien favorisierten die radikale Gastrektomie als erste Option bei der Behandlung von PG-DLBCL, da sie eine wichtige Rolle bei der Diagnose, Stadieneinteilung und Behandlung dieser Krankheit spielt. Mit den jüngsten Fortschritten in der Diagnosetechnik, der Verfügbarkeit aggressiverer Chemotherapien und der Besorgnis über die durch die Magenresektion verursachten Komplikationen wurde die Operation jedoch durch Chemo- und Strahlentherapie bei der Behandlung des PG-DLBCL ersetzt. Mehrere Forscher schlugen sogar vor, auf eine Operation zu verzichten, da sie feststellten, dass das Gesamtüberleben (OS) der nicht-chirurgischen Gruppe dem der chirurgischen Gruppe nicht unterlegen war. Ihre Beobachtungen legen nahe, dass eine Chemotherapie in Kombination mit oder ohne Bestrahlung vorzuziehen ist.
Der Anti-CD20-Antikörper Rituximab wurde in den späten 1990er Jahren für die Behandlung von B-Zell-Lymphomen getestet und im November 1997 von der FDA zugelassen. Die Zugabe von Rituximab zu Chemotherapieschemata wie CHOP hat das Ergebnis vieler Untertypen von B-Zell-NHL-Patienten verbessert und zu einem Überlebensvorteil von 10 bis 30 % geführt. Es ist jedoch unklar, ob Rituximab das Überleben von PG-DLBCL-Patienten verbessern könnte, wie die kontroversen Ergebnisse verschiedener Einzelstudien zeigen.
Obwohl sich die Behandlungsstrategien für PG-DLBCL in den letzten zwei Jahrzehnten erheblich geändert haben, einschließlich einer Verringerung der chirurgischen Eingriffe, der Verfügbarkeit intensiverer Chemotherapien und der Anwendung von Rituximab, sind die Auswirkungen dieser Änderungen auf das Überleben der Patienten noch nicht geklärt. Unter Verwendung der Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER)-Datenbank sollten in dieser Studie die Veränderungen der klinischen Ergebnisse des PG-DLBCL in den letzten beiden Epochen (1973-2000 und 2001-2014) in den USA verglichen werden, um festzustellen, welche Untergruppe in Bezug auf Geschlecht, Rasse, Stadium und Alter am stärksten betroffen sein könnte, und um die in der veröffentlichten Literatur berichteten Unterschiede der Ergebnisse im Verhältnis zu den Ergebnissen dieser Studie zu bewerten.
2. Methoden
2.1. Datenquelle
Die Datenquelle für diese Studie stammt aus der Datenbank Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) des National Cancer Institute in den Vereinigten Staaten. SEER ist ein Programm, das Krebsinzidenz-, Behandlungs- und Überlebensdaten von bevölkerungsbezogenen Krebsregistern sammelt und veröffentlicht, die etwa 28 % der US-Bevölkerung repräsentieren. Die 18 SEER-18-Register umfassen etwa 25 % der weißen Bevölkerung, 26 % der schwarzen Bevölkerung, 38 % der hispanischen Bevölkerung, 44 % der amerikanischen Indianer und der Bevölkerung Alaskas (A/PI), 50 % der Asiaten und 67 % der Hawaiianer/Pazifikinsulaner. Zu diesen 18 SEER-Registern gehören Atlanta, Detroit, Greater California, Greater Georgia, Hawaii, Iowa, Kentucky, Los Angeles, New Mexico, New Jersey, Rural Georgia, Connecticut, San Francisco-Oakland, Seattle-Puget Sound, San Jose-Monterey, das Alaska Native Tumor Registry, Louisiana und Utah.
2.2. Studienkohorte
Die SEER-Datenbank verwendet die dritte Ausgabe der Internationalen Klassifikation der Krankheiten für Onkologie (ICD-O-3) zur Klassifizierung der Krebshistologie und -topographie. Patienten mit PG-DLBCL wurden in dieser Studie anhand der ICD-O-3-Codes für die Histologie (9680 diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS und 9684, malig. Lymphom, großes B, diffus und immunoblastisch) und die anatomische Lage im Magen (ICD-O-3-Topographie-Code: C16) identifiziert.
Für diese Studie haben wir Patienten mit PG-DLBCL einbezogen, die zwischen 1973 und 2014 diagnostiziert wurden. Wir extrahierten direkt PG-DLBCL-Informationen einschließlich Diagnosejahr, Alter bei der Diagnose, Rasse/ethnische Zugehörigkeit, klinisches Stadium, Geschlecht, gezielte Operation, Bestrahlungsrekodierung, Überlebenszeit und Vitalstatus mithilfe der SEER∗Stat-Software. Die Patienten wurden auf der Grundlage des Diagnosejahres in zwei Ära-Gruppen eingeteilt: 1973-2000 oder 2001-2014. Es wurde davon ausgegangen, dass die jüngste Ära den geringeren Einsatz von chirurgischen Eingriffen, die Anwendung intensiverer Chemotherapieschemata, die Verfügbarkeit von Rituximab und Fortschritte in der unterstützenden Pflege widerspiegelt. Die Auswirkungen der Ära auf das Überleben wurden weiter nach Alter (<60 Jahre und ≥60 Jahre), Rasse (Weiß, Schwarz und andere), Geschlecht (Männer und Frauen) und Krankheitsstadium (begrenzt, Ann Arbor I und II, fortgeschritten und Ann Arbor III und IV) stratifiziert. Da die Informationen über das Krankheitsstadium erst nach 1983 für DLBCL verfügbar waren, ist die Auswirkung der Epoche auf das Überleben auf der Grundlage des Stadiums daher auf zwei Zeiträume beschränkt: 1983-2000 und 2001-2014. Die Variablen Epoche der Diagnose, Alter, Rasse, Stadium und Geschlecht wurden sowohl einer univariaten als auch einer multivariaten Analyse unterzogen, um ihren prognostischen Wert für das Überleben zu bewerten. In die multivariate Analyse wurden nur die Fälle einbezogen, bei denen Rasse und Stadium bekannt waren.
2.3. Statistische Analyse
Die statistische Analyse wurde mit der Software SEER∗Stat 8.3.5 und Statistical Package for Social Sciences (SPSS) 20.0 (IBM Corporation, Armonk, NY, USA) durchgeführt. Es wurden Kaplan-Meier-Überlebenskurven erstellt und der Log-Rank-Test zum Vergleich der Überlebensunterschiede verwendet. Die multivariate Analyse mit Hilfe von Cox-Proportional-Hazards-Modellen wurde verwendet, um den Einfluss von Diagnosezeitpunkt, Rasse, Alter, Geschlecht und Krankheitsstadium auf das Überleben zu bestimmen. Ein Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen f.
3. Ergebnisse
3.1. Patientenmerkmale und Behandlungstrends
Von 1973 bis 2014 wurden insgesamt 7051 PG-DLBCL-Patienten in der SEER-Datenbank registriert. Davon wurden 2865 Fälle im Zeitraum 1973-2000 und 4186 Fälle im Zeitraum 2001-2014 diagnostiziert. Die Patientenmerkmale der beiden Zeiträume sind in Tabelle 1 dargestellt. Von den in dieser Studie analysierten PG-DLBCL-Fällen waren 3944 (55,9 %) männlich und 3107 (44,1 %) weiblich. Die Mehrheit der Patienten (5692, 80,7 %) war weiß, 528 (7,5 %) waren schwarz und 793 (11,2 %) gehörten einer anderen Rasse an. Informationen zum Krankheitsstadium waren nur für Patienten verfügbar, bei denen die Diagnose nach 1983 gestellt wurde. Bei den Patienten mit bekanntem Krankheitsstadium handelte es sich in 4184 Fällen (59,3 %) um ein Frühstadium (definiert als Ann-Arbor-Stadien I und II) und in 1962 Fällen (27,8 %) um ein fortgeschrittenes Stadium (definiert als Ann-Arbor-Stadien III und IV) des PG-DLBCL.
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Die Analyse schließt unbekannte oder fehlende Werte aus.
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Die Analyse der in der SEER-Datenbank verfügbaren Informationen über die Behandlung von Patienten ergab deutliche Veränderungen in den Behandlungsstrategien für PG-DLBCL in den letzten Jahrzehnten. Der Einsatz der Chirurgie ist von 70,3 % im Zeitraum 1973-1980 auf unter 10 % im Zeitraum 2011-2014 zurückgegangen, während die Strahlentherapie von 36,4 % im Zeitraum 1973-1980 auf weniger als 20 % im Zeitraum 2011-2014 abnahm (Abbildung 1). Die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie hat sich in den letzten Jahren zur Standardbehandlung von PG-DLBCL entwickelt.
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3.2. Klinische Ergebnisse
Das 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) für die gesamte PG-DLBCL-Population betrug 51 %. Wie in Abbildung 2 dargestellt, betrug das 5-Jahres-OS von Patienten, die in der Ära 2001-2014 diagnostiziert wurden, 53 %, was eine deutliche Verbesserung gegenüber der Ära 1973-2000 (47 %) darstellt.
Das Alter scheint unabhängig von der Ära einen großen Einfluss auf das Überleben der Patienten zu haben. Eine Verbesserung der Überlebensraten über die beiden Epochen hinweg wurde nur bei Patienten unter 60 Jahren beobachtet, wobei sich das 5-Jahres-Überleben von 56 % auf 68 % verbesserte (Abbildung 3(a)). Bei Patienten im Alter von 60 Jahren und älter wurde keine Verbesserung des Gesamtüberlebens beobachtet (Abbildung 3(b)).
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Die Bewertung des Überlebens der Patienten ergab einen Trend zur Verbesserung bei allen Rassen in der Ära 2001-2014 (Abbildung 4), obwohl diese Verbesserung bei einigen Rassengruppen aufgrund der geringen Fallzahl keine statistische Signifikanz erreichte. Die Gesamtergebnisse für Patienten der schwarzen Rasse blieben im Vergleich zu anderen Rassen relativ schlecht, selbst in der jüngsten Ära. Eine Verbesserung der Überlebensrate wurde bei männlichen Patienten mit Erkrankungen im begrenzten und fortgeschrittenen Stadium beobachtet (Abbildung 5). Das Krankheitsstadium ist nach wie vor eng mit dem Überleben verbunden, auch in der jüngsten Zeit. Patienten mit einem begrenzten Krankheitsstadium hatten ein geringeres Sterberisiko als Patienten mit einem fortgeschrittenen Stadium. Interessanterweise wurde die Verbesserung des Gesamtüberlebens hauptsächlich bei männlichen Patienten beobachtet (Abbildung 6).
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3.3. Univariate und multivariable Analyse
Die univariate Analyse ergab, dass eine in der jüngsten Ära (2001-2014) diagnostizierte Krankheit, ein jüngeres Alter und ein begrenztes Stadium mit einem besseren Überleben verbunden waren, während die schwarze Rasse mit einem schlechten Überleben assoziiert war (Tabelle 2). Bei der multivariaten Cox-Regression (Tabelle 2) hatten Patienten, bei denen die Krankheit in der jüngsten Ära diagnostiziert wurde, ein geringeres Sterberisiko als in der vorherigen Ära (Ära 2001-2014 gegenüber Ära 1973-2000: HR = 0,892 (0,836 bis 0,952)). Patienten, die älter als 60 Jahre sind, Schwarze, ein fortgeschrittenes Stadium und Männer waren mit einem schlechteren OS verbunden (Tabelle 2). Diese Ergebnisse stimmten mit denen der univariaten Analyse überein.
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4. Diskussion
Die Behandlungsmodalitäten für PG-DLBCL haben sich in den letzten Jahrzehnten von der Operation als Haupttherapie zu einem konservativeren Ansatz mit systemischer Immunochemotherapie mit oder ohne Strahlentherapie verlagert. Die Wirksamkeit des derzeitigen Therapieansatzes der Magenerhaltung ist derjenigen der Magenresektion gleichwertig oder überlegen. In dieser bevölkerungsbasierten Studie haben wir zum ersten Mal berichtet, dass sich die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate für die gesamte Population der in der SEER-Datenbank registrierten PG-DLBCL-Patienten über die beiden Epochen hinweg von 47 % in der Ära 1973-2000 auf 53 % in der Ära 2001-2014 verbessert hat. Diese Verbesserung war am signifikantesten bei Patienten weißer Hautfarbe, jüngerem Alter und männlichen Patienten.
Die Verbesserung des OS bei PG-DLBCL-Patienten kann auf die neuen Behandlungsmodalitäten und die verbesserte unterstützende Pflege zurückgeführt werden. Die nicht-randomisierte Studie der deutschen multizentrischen Studiengruppe zeigte, dass die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten mit extranodalem DLBCL zwischen der nicht-chirurgischen Gruppe und der chirurgischen Gruppe vergleichbar war. Daher wird eine Gastrektomie bei PG-DLBCL nicht empfohlen, außer in Notfällen wie schweren Blutungen oder Perforationen. Derzeit wird die Bestrahlungskonsolidierung, gefolgt von einer Chemotherapie mit oder ohne Rituximab, bei Patienten im Frühstadium der Erkrankung und bei systemischer Behandlung von den meisten Klinikern akzeptiert. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe von Rituximab zu einem Chemotherapieschema wie CHOP das Gesamtüberleben von Patienten mit aggressivem B-Zell-NHL deutlich verbessert. Ob die Rituximab-haltige Therapie jedoch einen Überlebensvorteil bei PG-DLBCL bringen kann, ist nach wie vor umstritten. Olszewski et al. berichteten, dass die Zugabe von Rituximab zur CHOP das Überleben älterer Patienten mit extranodalem DLBCL verbessern und die lymphombedingte Sterblichkeit bei DLBCL des Gastrointestinaltrakts verringern könnte. Sohn et al. stellten jedoch fest, dass die zusätzliche Gabe von Rituximab keinen Einfluss auf die Überlebenschancen von Patienten mit PG-DLBCL hatte. Jang et al. berichteten ebenfalls, dass die Zugabe von Rituximab zum CHOP-Schema bei Patienten mit primärem extranodalem DLBCL keinen Nutzen bringt, obwohl die spezifischen extranodalen Stellen nicht spezifiziert wurden.
Ein wichtiges Ergebnis unserer Studie ist die signifikante Verbesserung des Überlebens bei Patienten unter 60 Jahren. Der Grund dafür ist wahrscheinlich, dass junge Patienten bessere Chancen haben, eine intensive Chemotherapie und neue Medikamente zu erhalten. Die Gesamtergebnisse für Patienten unter 60 Jahren sind jedoch nach wie vor unbefriedigend. Selbst in der jüngsten Vergangenheit betrug die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate nur 68 %. Leider waren die Ergebnisse für Patienten im Alter von 60 Jahren und älter weit schlechter, mit nur 42 % Überleben 5 Jahre nach der Diagnose in der Ära 2001-2014.
Rassenunterschiede bei Patienten mit DLBCL wurden bereits früher berichtet. Unsere Studie zeigte, dass Patienten der schwarzen Rasse im Vergleich zu Weißen und anderen Rassen schlechtere Überlebenschancen haben. Mögliche Erklärungen dafür könnten sein, dass bei schwarzen Patienten mit DLBCL zum Zeitpunkt der Diagnose eher ungünstige prognostische Faktoren vorlagen: fortgeschrittenes Krankheitsstadium, B-Symptome und extranodale Lokalisationen. Eine niedrigere Behandlungsrate und ein verzögerter Behandlungsbeginn könnten ebenfalls zu einem schlechten klinischen Ergebnis beitragen.
In Bezug auf das Geschlecht zeigten männliche Patienten eine signifikante Überlebensverbesserung. Der zugrunde liegende Mechanismus war weitgehend unbekannt. Eine mögliche Erklärung könnte die Änderung des Lebensstils sein, z. B. die Aufgabe des Rauchens.
Das Stadium ist ein unabhängiger prognostischer Faktor des DLBCL. Es ist jedoch erwähnenswert, dass die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate in der SEER-Datenbank für Patienten im Frühstadium in der letzten Zeit nur etwa 56 % betrug, was niedriger ist als die in klinischen Studien von Einzelinstituten gemeldete Rate. In der randomisierten Phase-III-Studie der Southwest Oncology Group (SWOG) betrug die 5-Jahres-Überlebensrate 82 % für Patienten im Frühstadium, die mit 3 Zyklen CHOP in Kombination mit RT behandelt wurden, und 72 % für Patienten, die 8 Zyklen CHOP erhielten. Eine japanische Phase-II-Studie, in der die nicht-chirurgische Behandlung von PG-DLBCL im Frühstadium untersucht wurde, ergab ein 2-Jahres-OS von 94 %. In der Rituximab-Ära berichteten Tanaka et al. über ein 3-Jahres-OS von 90 % für Patienten mit lokalisierter Erkrankung und 64 % für Patienten im fortgeschrittenen Stadium. Zu den möglichen Faktoren, die zu der Diskrepanz zwischen den Ergebnissen der SEER-Analyse und den Studien einzelner Einrichtungen beitragen, gehören die mit der SEER-Analyse verbundenen Unzulänglichkeiten. In der SEER-Datenbank sind keine Informationen über das spezifische Behandlungsschema und den zeitlichen Verlauf der Behandlung verfügbar. Daher ist es schwierig festzustellen, welcher Anteil der PG-DLBCL-Patienten tatsächlich mit Rituximab und anderen Chemotherapien behandelt wurde. Das Fehlen einer zentralisierten pathologischen und bildgebenden Untersuchung könnte dazu führen, dass die pathologische Diagnose und das Staging der Patienten in den verschiedenen SEER-18-Registern nicht einheitlich sind. Diese Einschränkungen tragen wahrscheinlich zu der oben beschriebenen Diskrepanz bei.
Dennoch zeigen die SEER-Daten mit über 7000 Fällen von PG-DLBCL-Patienten, dass das Stadium und das Alter weiterhin starke prognostische Faktoren sind. Es bestehen nach wie vor rassische Unterschiede in den Ergebnissen. Obwohl sich die Überlebensrate in den beiden Epochen verbessert hat, haben ältere Patienten immer noch eine schlechte Prognose. Trotz der deutlichen Verbesserung der Überlebensrate in der jüngsten Ära ist die Gesamtüberlebensrate für PG-DLBCL-Patienten nach wie vor unbefriedigend. Es sind wirksamere therapeutische Ansätze erforderlich, um die klinischen Ergebnisse von PG-DLBCL-Patienten weiter zu verbessern.
Datenverfügbarkeit
Die in der aktuellen Studie analysierten Datensätze sind im SEER-Repository verfügbar und können über folgende Adresse bezogen werden: https://seer.cancer.gov.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Beiträge der Autoren
Pan-pan Liu und Yi Xia haben zu gleichen Teilen zu dieser Arbeit beigetragen.
Danksagungen
Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des Science and Technology Program of Guangzhou, China (no. 201804010483), National Natural Science Foundation of China (Nr. 81502573 und 81600154) und Young Teacher Fund of Sun Yat-sen University (Nr. 16ykpy20) unterstützt.