EINFÜHRUNG

Trimethylaminurie oder Syndrom des Fischgeruchs ist eine seltene Metabolopathie, die durch einen Defekt im Leberenzymsystem Flavinmonooxygenase 3 (FMO3) gekennzeichnet ist. Bei gesunden Menschen reoxidiert das Leberenzym Trimethylamin (TMA) zu der geruchlosen Verbindung Trimethylamin-N-oxid (TMANO).

Die massive Ausscheidung von TMA in Urin, Schweiß, Ausatemluft und anderen Körpersekreten ist nicht toxisch, verleiht dem Körper aber einen intensiven fischigen Geruch. Die klinischen Folgen dieser Erkrankung sind psychosozialer Natur und resultieren aus der sozialen Ablehnung der Patienten und der fehlenden Erklärung für ihre Symptome. Viele entwickeln Persönlichkeitsstörungen, Zwang zur Körperhygiene, Angststörungen und schwere depressive Syndrome1 . Die ersten Symptome treten in der Kindheit auf, aber wahrscheinlich ist die medizinische Unkenntnis zusammen mit dem mangelnden Wissen des Patienten, der oft nicht bereit ist, sich beraten zu lassen, die Hauptursache für die Verzögerung der Diagnose.

Die Bestätigung der Diagnose ist einfach und wird durch die Quantifizierung von TMA und TMANO2 im Urin durchgeführt. Es gibt derzeit keine ätiologische Behandlung, aber der kontrollierte Verzicht auf Lebensmittel, die reich an Cholin und TMANO sind, den Hauptauslösern von TMA, führt zu einer deutlichen Verringerung der Symptome, und die Lebensqualität der Patienten verbessert sich beträchtlich.

KLINISCHER FALL

Eine 30-jährige Frau litt seit ihrer Kindheit an Körpergeruch, den sie als ähnlich wie Fischgeruch beschrieb. Dieses Symptom wurde durch den Verzehr von Meeresfischen, Eiern und Hülsenfrüchten verschlimmert. Er hatte sich mehrmals beraten lassen, ohne eine Antwort auf sein Problem zu erhalten. Als sie in unser Zentrum kam, hatte sie im Internet recherchiert und wusste, dass es diese Krankheit gibt. Der Patient hatte keine interessante persönliche Vorgeschichte. Die körperliche Untersuchung war normal, und Leber- und Nierenerkrankungen wurden ausgeschlossen.

Bei klinischem Verdacht auf einen Fall von primärer Trimethylaminurie wandten wir uns an das Labor für Pädiatrie und Neurologie der Radboud-Universität in Nijmegen (Niederlande), ein Referenzzentrum in Europa für Trimethylaminurie, wo eine biochemische Untersuchung des Urins durchgeführt wurde. Zwei Urinproben wurden vor und 12 Stunden nach dem Verzehr von 300 mg frischem Meeresfisch (Überlastungstest) abgegeben, und die Konzentration von TMA und TMANO wurde durch Magnetresonanzspektroskopie quantifiziert. Die TMA-Konzentration in der Basalurinprobe betrug 30 |imol/mmol Kreatinin (normal:

μmol/mmol Kreatinin) zusammen mit nicht nachweisbaren TMANO-Konzentrationen, was die Diagnose einer Trimethylaminurie darstellt. Nach einer Fischüberlastung wurde ein Anstieg von TMA auf 260μmol/mmol Kreatinin und TMANO auf 210μmol/mmol Kreatinin beobachtet (Tabelle 1).

Nach der biochemischen Bestätigung wurde eine genetische Untersuchung angefordert, die eine bisher unbeschriebene Mutation ergab. Die kodierende Region des FMO3-Gens wurde mittels denaturierender Gradientenelektrophorese analysiert, und die gefundenen Anomalien wurden mittels fluoreszierender DNA-Sequenzierung charakterisiert. Bei der Patientin wurde eine Homozygotie für die Variante T307P (c.919A>C) im Exon 7 des FMO3-Gens festgestellt.

Entsprechend den Wünschen der Patientin wurde eine cholinkontrollierte, normokalorische Diät mit ausreichender Zufuhr von Kohlenhydraten, Fetten und Proteinen mit hohem biologischem Wert (0,8 g/kg) entworfen. Ein Vitaminkomplex, der reich an Folsäure und Riboflavin ist, wurde hinzugefügt. Sie wurde nach 3 Monaten erneut untersucht, wobei sich die Symptome deutlich verbesserten.

DISKUSSION

Trimethylaminurie ist ein hervorragendes Beispiel dafür, wie die Genetik negativ mit der Ernährung interagieren kann. Diese seltene Erkrankung, die durch einen Defekt im TMA-Stoffwechsel verursacht wird, wurde erstmals 1970 von Humbert et al3 beschrieben. TMA ist ein leicht flüchtiges tertiäres Amin, das Urin, Schweiß und anderen Körpersekreten einen unangenehmen Fischgeruch verleiht. TMA wird aus dem intestinalen Stoffwechsel von Nahrungsmitteln gewonnen, die reich an Cholin, Lecithin, Carnitin und TMANO sind. Unter normalen Bedingungen werden 95 % des TMA in der Leber durch das Enzym FMO3 in TMANO umgewandelt, eine geruchlose Verbindung, die mit dem Urin ausgeschieden wird4 (Abb. 1). Obwohl ethnische Unterschiede in der Oxidationskapazität des Enzyms anerkannt sind5, bauen Patienten mit Trimethylaminurie TMA nicht zu TMANO ab, und es kommt zu einer massiven Ausscheidung von nicht oxidiertem Trimethylamin. Das FMO3-Enzym ist auch am Stickstoff-Stoffwechsel und an der Entgiftung anderer endogener Amine, von Tyramin, Nikotin und Medikamenten wie trizyklischen Antidepressiva und Ranitidin beteiligt4.

Die geschätzte Häufigkeit dieser Erkrankung liegt bei 1 Fall pro 40.000 Menschen, da 1 % der Allgemeinbevölkerung Träger dieses Defekts sein könnte4-6. In Spanien wurden nur 3 Fälle veröffentlicht7-9 (Literaturrecherche ohne Einschränkung des Anfangsdatums auf Januar 2009, mit den Begriffen in Englisch und Spanisch: „trimethylaminuria“, „trimethylamine“, „fish odour syndrome“, „flavinmonooxygenase 3“). In Anbetracht dieser Daten handelt es sich eindeutig um eine unterdiagnostizierte Erkrankung.

Die primäre Trimethylaminurie ist eine autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch eine Mutation des FMO3-Gens auf dem langen Arm des Chromosoms 110,11 verursacht wird. Das Gen ist hochgradig polymorph; es wurden mindestens 40 Mutationen beschrieben, die allein oder in Kombination mit einer höheren oder niedrigeren Aktivität des Enzyms einhergehen, so dass Menschen mit der Krankheit mehr oder weniger schwere Formen entwickeln können. Die schwersten Fälle von Trimethylaminurie weisen die Mutationen P153L und E305X auf12.

Sekundärformen der Trimethylaminurie sind auf Nieren- oder Leberschäden zurückzuführen13,14. Darüber hinaus wurden vorübergehende Formen beschrieben, die mit Faktoren zusammenhängen, die die oxidative Kapazität des Enzyms verändern: Virusinfektionen, Unreife des oxidativen Systems (Frühgeborene), Enzyminhibitoren, ein Überschuss an TMA4-Vorläufern in der Nahrung (cholinreiche Ernährung, Nieren- oder Leberprobleme, veränderte Darmmikroflora, erhöhte Darmabsorption) und hormonelle Faktoren1,15 (Trimethylaminurie-Episoden während der Menstruation). Diese intermediären oder transienten Formen treten in der Regel bei heterozygoten Personen auf6.

Die klinischen Folgen sind in der umgangssprachlichen Bezeichnung der Krankheit definiert: „Fischgeruch-Syndrom“. Die ersten Symptome der primären Trimethylaminurie treten im Säuglingsalter auf, wenn cholin- und TMANO-reiche Nahrungsmittel eingeführt werden. Eltern berichten oft, dass ihr Kind „nicht wie ein Baby riecht“. Der Geruch verstärkt sich bei übermäßigem Schwitzen, z. B. bei Fieber und intensiver körperlicher Betätigung, während der Menstruation und bei der Einnahme der Antibabypille15. Alle Autoren sind sich darin einig, dass Körpergeruch verheerende Auswirkungen auf das persönliche, soziale und berufliche Leben der Patienten hat – viele entwickeln zwanghafte Hygienegewohnheiten, um ihren Geruch zu überdecken – sowie psychosoziale Störungen, Angstzustände, depressive Syndrome und sogar Selbstmordversuche1,16. Es ist nicht bekannt, ob diese Symptome auf den pathologischen Metabolismus von Tyramin und anderen Neurotransmittern, die Substrate des FMO34-Enzyms sind, zurückzuführen sind. Darüber hinaus wird ein gestörter Stickstoffstoff-Stoffwechsel mit Bluthochdruck und einem erhöhten kardiovaskulären Risiko in Verbindung gebracht2.

In den meisten Fällen verzögert sich die Diagnose um durchschnittlich 10 Jahre8 , weil die Ärzte die Erkrankung nicht kennen und die Patienten die Konsultation aufschieben, weil sie fürchten, wegen mangelnder Hygiene beschuldigt zu werden. Obwohl es sich um einen autosomal rezessiven, nicht geschlechtsgebundenen Defekt handelt, wird er häufiger bei Frauen diagnostiziert, was auf den Einfluss hormoneller Faktoren zurückzuführen sein könnte oder darauf, dass Frauen die Symptome weniger gut vertragen. Zu den Differentialdiagnosen gehören bakterielle Vaginose, Harnwegsinfektionen, Dimethylglycinurie und Leber- oder Nierenerkrankungen17.

Die diagnostische Bestätigung erfolgt durch die biochemische Bestimmung des TMANO/(TMA + TMANO)-Verhältnisses im Urin2. Dieses Verhältnis ist bei homozygoten Patienten drastisch reduziert, erfordert jedoch einen Überlastungstest (600 mg TMA), um gesunde Personen von heterozygoten Patienten zu unterscheiden6.

Die Untersuchung des molekularen Genotyps ermöglicht den Nachweis der mit dieser Krankheit verbundenen Mutation. Im vorliegenden Fall führt die T307P-Mutation (c.919A>C) zum Austausch der Aminosäure Arginin gegen Glycin in der Primärstruktur des FMO3-Proteins. Es handelt sich um eine bisher nicht beschriebene Mutation.

Derzeit gibt es keine ätiologische Behandlung, aber durch den kontrollierten Verzicht auf cholinreiche Nahrungsmittel und TMANO in der Ernährung wird der üble Geruch minimiert und die Patienten werden besser.

Cholin ist vor allem in Eiern, Organfleisch, magerem Fleisch, Lachs und Kabeljau, Erbsen, Bohnen, Spinat, Kohl, einigen Hülsenfrüchten wie Bohnen, Nüssen und Fastfood-Produkten wie Lasagne, Burgern und Pizza enthalten. TMANO stammt aus Meeresfischen und Krustentieren.

Der Cholinbedarf eines gesunden Menschen liegt bei 550 mg/Tag (Männer) und 425 mg/Tag (Frauen)18. Plasmacholin und Phosphatidylcholin sind Teil der Zellmembran, notwendig für deren strukturelle Integrität und beteiligt an der Transmembransignalisierung, der cholinergen Neurotransmission sowie dem Lipidtransport und -stoffwechsel19. Eine cholinarme Ernährung sollte individuell angepasst werden, da eine sehr restriktive Ernährung zu Fettleber, Wachstumsverzögerung, Knochenstörungen und Nierenfunktionsstörungen führen kann20. Für schwangere Frauen und Kinder im Wachstum wird eine Einschränkung des Cholingehalts nicht empfohlen. Der Mindestcholingehalt sollte 100 mg/Tag betragen18 (sehr restriktive Diät); diese Diäten sollten von einem Ernährungsberater begleitet werden, da sie die Aufnahme von Proteinen mit hohem biologischem Wert (Eiweiß oder Soja), mäßige Mengen an Fett (30 %) als Energiequelle und ausreichende Mengen an Obst und Gemüse erfordern. Darüber hinaus sollten die Patienten mit Vitaminkomplexen versorgt werden, die 100 % der empfohlenen Tagesdosis an Vitaminen und Mineralstoffen enthalten, insbesondere Folsäure und Riboflavin, da Cholinmangel zur Verwendung von Folat bei der Methylierung von Homocystein zu Methionin und damit zur Entleerung der Folsäurespeicher führt21 .

Kurzzeitige Gaben von Neomycin, Metronidazol (500mg/12h für 10 Tage) und Lactulose wurden als adjuvante Behandlung vorgeschlagen, um die TMA-Produktion durch die Darmflora zu reduzieren2,22. Ionenaustauscherharze, Aktivkohle (1,5 g/Tag über 10 Tage) und Kupfer-Chlorophyllin23 (180 mg/Tag über 21 Tage) haben sich ebenfalls bewährt. Es ist ratsam, diese Maßnahmen in regelmäßigen Abständen und bei erhöhtem Stress, Infektionen oder während der Menstruation anzuwenden. Darüber hinaus sollten Medikamente, die den Leberstoffwechsel beeinträchtigen können, vermieden werden, und es wird empfohlen, Seifen mit einem pH-Wert von 5,5-6,5 zu verwenden, um TMA von der Haut zu entfernen24. Es gibt auch Selbsthilfegruppen wie die Trimethylaminuria Foundation ([email protected]), die Patienten mit Informationen versorgen.

Zu den vorgeschlagenen Strategien für die Zukunft gehören die Modifizierung der mutierten BMF3-Gene und die Besiedlung des Darms mit genetisch mutierten Mikroorganismen mit menschlichem BMF3,4 obwohl das Kosten-Nutzen-Verhältnis dieser Therapien bewertet werden muss.

Mit der Präsentation dieses Falles wollten wir zum Wissen über diese bedauerliche Stoffwechselstörung beitragen. Die Aufrechterhaltung eines hohen Maßes an diagnostischem Verdacht ermöglicht eine frühzeitige Bestätigung und eine frühzeitige Durchführung der Diät, die für diese Patienten lebenswichtig ist.

Mit der Darstellung dieses Falles wollten wir zum Verständnis dieser bedauerlichen Stoffwechselstörung beitragen.