Die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) wird durch Mutationen verursacht, die die Struktur und Funktion der peripheren Nerven beeinträchtigen, die Bewegungen und Empfindungen steuern.
Die defekten Gene können eine Degeneration entweder der Nervenfasern (Axone) oder der Myelinscheide (der fettreichen Schicht, die die Nervenfasern isoliert) der peripheren Nerven verursachen. Dadurch wird die Weiterleitung von Nervensignalen zwischen dem Gehirn und den Extremitäten beeinträchtigt, was zu Muskelschwund und verminderter Empfindung führt.
Die verschiedenen Typen und Subtypen von CMT werden anhand der mutierten Gene, der Art der Vererbung, der Geschwindigkeit der Nervenleitung, des Alters bei Krankheitsbeginn, des Schweregrads der Erkrankung, der klinischen Symptome und des Ortes der peripheren Nervenschädigung klassifiziert.
Die verschiedenen Formen der CMT-Krankheit sind CMT1, CMT2, CMT3, CMT4, CMTX und DI-CMT.
CMT1
CMT1 ist die häufigste Form der CMT und macht etwa zwei Drittel aller Fälle aus. Sie wird durch genetische Defekte verursacht, die die Myelinscheide, die die Nerven umhüllt, beschädigen, und wird daher allgemein als demyelinisierende CMT bezeichnet.
Zu den charakteristischen Symptomen gehören Muskelschwäche und -schwund sowie verminderte Empfindungen, insbesondere in den Extremitäten (Füße, Unterschenkel, Hände und Unterarme).
CMT1 wird weiter in die Subtypen A bis F unterteilt, je nachdem, welche Gene mutiert sind.
CMT1A
Dies ist der häufigste Subtyp von CMT1, der durch eine Duplikation des PMP22-Gens auf Chromosom 17 verursacht wird, das für das periphere Myelinprotein 22 kodiert, eine wichtige Komponente der Myelinscheide. Die Überexpression von PMP22 stört die Struktur und Funktion der Myelinscheide.
CMT1B
CMT1B ist der zweithäufigste Subtyp von CMT1. Sie wird durch Mutationen im MPZ-Gen auf Chromosom 1 verursacht, das für das Myelinprotein Null (P0) kodiert, das ein weiterer wichtiger Bestandteil der Myelinscheide ist.
Weitere Subtypen von CMT1
Zu den weiteren seltenen Subtypen von CMT1 gehören CMT1C (Defekte im LITAF-Gen), CMT1D (Defekte im ERG2-Gen), CMT1E (Defekte im PMP22-Gen) und CMT1F (Defekte im NEFL-Gen).
CMT2
CMT2 wird durch Defekte in den Genen verursacht, die eine wichtige Rolle für die Struktur und Funktion der Axone der peripheren Nerven spielen. CMT2 wird gemeinhin als axonale CMT bezeichnet.
CMT2 wird typischerweise autosomal-dominant vererbt, kann aber in einigen Fällen auch autosomal-rezessiv sein.
Die Symptome von CMT2 ähneln denen von CMT1, aber das Alter des Ausbruchs und der Grad der Behinderung variieren stärker. CMT2 ist seltener als CMT1.
CMT2 wurde weiter in Subtypen unterteilt, je nachdem, welche Gene mutiert sind.
Subtypen von CMT2
CMT2A ist der häufigste Subtyp von CMT2 und wird durch Defekte im MFN2-Gen verursacht, das für Mitofusin 2 kodiert, ein Protein, das an der Fusion von Zellmitochondrien beteiligt ist.
Andere, weniger häufige Subtypen von CMT2 sind CMT2B (Defekte im RAB7-Gen), CMT2C (Defekte im TRPV4-Gen), CMT2D (Defekte im GARS-Gen), CMT2E (Defekte im NEFL-Gen) und CMTT 2I (Defekte im MPZ-Gen).
Außerdem CMT 2J (Defekte im MPZ-Gen); CMT2K (Defekte im GDAP1-Gen); CMT2L (Defekte im HSPB8-Gen); CMT2O (Defekte im DYNC1H1-Gen); CMT2P (Defekte im LRSAM1-Gen); und CMT2Z (Defekte im MORC2-Gen).
CMT3
Sie ist auch als Dejerine-Sottas-Krankheit bekannt. Es handelt sich um eine früh einsetzende schwere Form von CMT. Sie ist selten und unterbricht die Myelinscheide, was zu schwerem Muskelschwund, Schwäche und sensorischen Problemen führt, die bereits in der frühen Kindheit beginnen. CMT3 ist keine sinnvolle Bezeichnung mehr, da diese Krankheit jetzt den genetischen Mutationen zugeschrieben wird, die für CMT1A (PMP22-Gen), CMT1B (MPZ-Gen), CMT1D (EGR2-Gen) oder CMT4 (PRX-Gen) verantwortlich sind.
CMT4
Es handelt sich ebenfalls um eine seltene Form von CMT, die die Myelinscheide beeinträchtigt. Sie beginnt in der frühen Kindheit und die Patienten verlieren mit der Zeit die Fähigkeit zu gehen. Sie wird in der Regel autosomal rezessiv vererbt.
Zu den Subtypen von CMT4 gehören CMT4A (rezessiv vererbte Mutationen im GDAP1-Gen); CMT4B1 (ein Gendefekt im MTMR2-Gen); CMT4B2 (Mutation im SBF2/MTMR13-Gen); CMT4C (Mutationen im SH3TC2-Gen); CMT4D (Defekt im NDRG1-Gen); CMT4E (eine Mutation im EGR2-Gen); CMT4F (eine Mutation im PRX-Gen); CMT4H (Mutation im FGD4-Gen); und CMT4J (Mutationen im FIG4-Gen).
CMT-X
CMT-X wird durch Mutationen im GJB1-Gen verursacht, das auf dem X-Chromosom liegt und für ein Protein namens Connexin-32 kodiert. Dieses Protein wird in Schwann-Zellen – den Zellen, die an der Produktion der Myelinscheide beteiligt sind – exprimiert und bildet Kanäle zwischen den Schwann-Zellen und der Myelinscheide. Es wird angenommen, dass das abnorme Connexin-32-Protein die Bildung der Kanäle und der anschließenden Myelinschicht beeinträchtigt und so die CMT-Krankheit verursacht. Sie wird X-chromosomal vererbt.
Dominant intermediäre CMT
Es gibt eine letzte Gruppe von CMT-Erkrankungen, die dominant intermediäre CMT (DI-CMT), die ihren Namen von der Nervenleitgeschwindigkeit (NCV) hat, die als intermediär angesehen wird. Die Nervenbiopsien von Patienten mit DI-CMT haben sowohl axonale Degeneration als auch Demyelinisierung gezeigt. Dominante Mutationen in den Genen DNM2, MPZ und YARS werden mit den DI-CMT-Typen B, D bzw. C in Verbindung gebracht.
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