Die Hunderte Millionen von T-Zellen, die in unseren Blutbahnen und Lymphknoten patrouillieren, sind Experten darin, kranke Körperzellen zu erkennen und abzutöten. Und obwohl die meisten Wissenschaftler diese Idee in den letzten 100 Jahren verworfen haben, ist eine Handvoll dieser T-Zellen dazu prädisponiert, auch Krebs zu erkennen und zu töten.

Warum erledigt unser Immunsystem diese Aufgabe nicht? Man weiß immer, wenn man eine Erkältung oder eine Grippe hat, aber Krebs kommt, ohne dass man auch nur ein bisschen schnuppert. Warum braucht es normalerweise einen Test, um zu wissen, dass wir diese tödliche Krankheit haben?

Die Antwort auf diese Frage kam in einer Reihe von bahnbrechenden Entdeckungen darüber, wie Krebs Tricks anwendet, um unsere Immunreaktion auszuschalten, sich davor zu verstecken und zu überwältigen. Der Krebs schaltet die T-Zellen aus, bevor sie die Möglichkeit haben, Verstärkung zu holen, sich zu einer überwältigenden Klonarmee zu vermehren und ihre Arbeit zu tun. Aber was wäre, wenn es einen Weg gäbe, den Krebs stattdessen zu überwältigen, indem man ihn mit einer riesigen Anzahl von Immunzellen überfällt, die ihn erkennen und abtöten können?

Die Gruppe von Forschern, die diese Möglichkeit in Betracht zog, wurde Krebsimmuntherapeuten genannt, und als Emily Whitehead im Krankenhaus auftauchte, hatten sie bereits Jahrzehnte mit diesem Problem verbracht.

Aber bevor sie hoffen konnten, diese Klon-Armee zu schaffen, mussten sie die Hunderte von Millionen von Zellen im Immunsystem eines Patienten durchkämmen und die ein oder zwei T-Zellen identifizieren, die zufällig perfekt darauf abgestimmt waren, den persönlichen Krebs des Patienten zu erkennen.

Nicht überraschend war Mr. Perfect schwer zu finden. Bis in die 1980er Jahre waren sich sogar die Krebsimmuntherapeuten nicht ganz sicher, ob es den perfekten Mann gab.

Die perfekte T-Zelle zu identifizieren, zu extrahieren, zu befruchten, zu züchten, zu klonen und dann gegen den Krebs zu aktivieren – das war größtenteils eine Arbeit nach dem Prinzip von Versuch und Irrtum, die mit wenig finanziellen Mitteln und wenig Verständnis für die überwältigende biologische Komplexität von Krebs oder des Immunsystems durchgeführt wurde. Die Wissenschaft war völlig neu; T-Zellen waren erst in den späten 1960er Jahren entdeckt worden.

Die Krebsimmuntherapeuten dümpelten jahrzehntelang vor sich hin, zum Gespött der Forschungsgemeinschaft, unfähig, ihre Theorie zu beweisen, dass das Immunsystem dabei unterstützt werden könnte, Krebszellen zu erkennen und abzutöten, und weitgehend unfähig, echten Krebspatienten zu helfen.

In der Zwischenzeit hatte eine andere Gruppe von Krebsimmuntherapeuten begonnen, einen anderen Ansatz in Betracht zu ziehen: Anstatt zu hoffen, dass sie irgendwie die perfekten krebsabtötenden T-Zellen im Körper eines Patienten finden, würden sie ihren eigenen Mr. Perfect schaffen, indem sie eine Frankenstein-T-Zelle entwickeln, die im Labor aus verschiedenen Teilen zusammengesetzt wird. Die „Weird Science“-T-Zelle wäre speziell darauf ausgelegt, den spezifischen Krebs eines Patienten zu suchen und zu zerstören.

Die Technik ist komplex, aber das Konzept ist einfach. Eine einzelne T-Zelle erkennt nur das bestimmte kranke Zellprotein (ein so genanntes Antigen), das sie von Geburt an „sehen“ soll, was durch einen zufälligen Zuweisungsprozess bestimmt wird. Das geschäftliche Ende dieses „Sehens“ wird als T-Zell-Rezeptor (TCR) bezeichnet.

Ändert man den TCR, kann man möglicherweise das Ziel dieser T-Zelle ändern. Ändert man ihn in den richtigen, kann man ihn vielleicht sogar dazu bringen, eine bestimmte Krankheit zu bekämpfen. Genau das dachte sich der charismatische israelische Forscher Zelig Eshhar.

Anfang der 80er Jahre begann der promovierte Bienenzüchter, über das geschäftliche Ende des TCR nachzudenken – den Teil, der wie eine greifbare Proteinantenne aus der Oberfläche der T-Zelle herausragt und bestimmte Antigenziele „sieht“.

Für Eshhar sah das sehr nach den greifbaren Proteinkrallen eines Antikörpers aus. Es schien auch auf die gleiche Weise zu funktionieren. Diese Y-förmigen Immunstrukturen gibt es in vielen Varianten (Hunderte von Millionen), jede klebt an einem anderen krankheitsspezifischen Protein.

Eshhar konnte sich vorstellen, dass man das Ende des TCR abnehmen und einen neuen Antikörper wie einen Staubsaugeraufsatz anbringen konnte; änderte man den Antikörper, änderte man vielleicht auch das Ziel der T-Zelle. Theoretisch könnte man eine nahezu unendliche Anzahl neuer Anhänge haben, von denen jeder spezifisch ein anderes Antigen erkennt und an dieses bindet und somit auf eine andere Krankheit abzielt. Eine solche Technologie würde eine völlig neue Klasse von Medikamenten schaffen.

Die Umsetzung von Eshhars Theorie in die Realität erforderte ein ausgeklügeltes Maß an Bioengineering, aber irgendwie gelang es ihm 1985, einen einfachen Konzeptnachweis zu erbringen.

Er nannte sein primitives CAR einen T-Körper. Es handelte sich um eine T-Zelle, die umgerüstet wurde, um ein relativ offensichtliches Antigen zu erkennen, das er ausgewählt hatte: ein verräterisches Protein, das von dem Pilz Trichophyton mentagrophytes, besser bekannt als Fußpilz, getragen wird. Hinter diesem bescheidenen Experiment verbargen sich verblüffende Möglichkeiten.

Und es erregte die Aufmerksamkeit derjenigen, die ihr Leben damit verbracht hatten, in den Schützengräben der Krebsimmuntherapie zu schuften, darunter der bahnbrechende Immuntherapeut Steve Rosenberg. Rosenberg war erstmals in den 1960er Jahren von der Fähigkeit des Immunsystems, Krebs zu bekämpfen, überzeugt, nachdem er einen ehemaligen Krebspatienten im vierten Stadium untersucht hatte, dessen Immunsystem seine eigene Krankheit spontan geheilt hatte. Rosenberg hatte sich gefragt, ob die aufgeladenen Immunzellen des Mannes auch anderen Krebspatienten helfen könnten.

In heute undenkbaren Experimenten hatte Rosenberg genau das versucht, indem er das Blut des geheilten Mannes in die Venen eines Krebspatienten im Endstadium im Nachbarbett transfundierte. Es funktionierte nicht, aber das Versprechen der Zelltransfertherapie blieb bei ihm hängen.

In den nächsten fünf Jahrzehnten sollte das Labor der Rosenbergs an den National Institutes of Health (und das von Philip Greenberg am Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle) als eine Art Bienenstock und Zufluchtsort für Immuntherapie-Talente dienen.

Im Jahr 1989 wurde Eshhar überredet, ein Sabbatjahr dort zu verbringen und sich mit einem anderen brillanten jungen NIH-Forscher namens Patrick Hwu zusammenzutun, um eine aktualisierte Version dessen zu entwickeln, was schließlich als „adoptive Zelltherapie“ bekannt werden sollte.

Die Untersuchung der Tumore eines Patienten unter dem Mikroskop ergab, dass es einigen wenigen T-Zellen immer noch gelang, die Tumorantigene erfolgreich zu erkennen und sich einen Weg hinein zu bahnen, selbst wenn der größere Immunangriff fehlgeschlagen war. Diese robusten Infiltratoren würden ihre Mr. Perfect T-Zellen sein und hoffentlich den Grundstein für ihre Klonarmee gezielter Krebskiller legen.

Hwus Ziel war es, diese Untergruppe erfolgreicher „tumorinfiltrierender Lymphozyten“ (TILs) zu bewaffnen, indem er sie mit einer zusätzlichen Ladung starker tumortötender Hormone versah. „Zelig hatte gezeigt, dass ein Antikörper und eine T-Zelle kombiniert werden können, um ein Ziel zu erreichen“, sagt Hwu, der als Leiter der Abteilung für Krebsmedizin am Anderson Cancer Center in Houston, Texas, tätig ist. „Die Frage war nun, ob wir damit auch Krebszellen anvisieren können.“

Um als kleine Lenkraketen zu funktionieren, brauchten sie ein Leitsystem, das die Forscher auswählen und an die verschiedenen Krebsarten anpassen konnten. Hwu und Eshhar begannen mit einer Reihe von T-Zellen, die sich als perfekte TILs gegen Melanome erwiesen hatten, und versahen sie mit neuen TCRs, um stattdessen Eierstock-, Darm- und Brustkrebs zu bekämpfen. „Zelig hat den Rezeptor hergestellt, ich habe ihn in T-Zellen eingesetzt“, erinnert sich Hwu. „

Ohne die Vorteile retroviraler Vektoren oder Crispr musste man eine kleine Nadel in eine T-Zelle stechen und die neuen TCR-Gene eine Zelle nach der anderen mikroinjizieren. „Wir haben viel Zeit miteinander verbracht“, sagt Hwe und lacht. „

Keines der Ergebnisse war perfekt, aber die TILs, die sie auf Eierstockkrebs ausgerichtet hatten, funktionierten am besten von den dreien, und das Team konnte das Ergebnis veröffentlichen und den neuen CAR-T-Namen und die verlockenden Auswirkungen der Technologie ankündigen.

Sie hatten zwar keinen Krebs geheilt, aber sie hatten die Wissenschaft vorangebracht. Es war ihnen gelungen, das Steuerrad der T-Zellen zu ersetzen, und das wusste, wie man einen bestimmten Krebs findet. „Das erste Mal, als das funktionierte, war ich so begeistert“, erinnert sich Hwu. Aber um eine krebszerstörende Maschine zu entwickeln, brauchte es mehr als nur eine Neuausrichtung.

Um wirksam zu sein, mussten diese neuen Zellen auch gedeihen und sich selbst vermehren, wie es normale T-Zellen tun. Ihre Autos der ersten Generation taten das nicht. Es war, als wäre bei der Umrüstung eine lebenswichtige Essenz verloren gegangen, was zu Zitronen-CARs führte, die nicht lange genug liefen, um sich zu replizieren oder zu töten. Ihr Frankenstein würde sich vom Tisch erheben, nur um dann umzukippen.

Es wäre die Aufgabe des Forschers Michel Sadelain, diese und andere technische Probleme geschickt zu umgehen und ein wirklich „lebendes Medikament“ zu schaffen, wie Sadelain es nannte, ein CAR der zweiten Generation, das ein Ziel erkennen, sich klonal ausbreiten und seine anderen T-Zell-Funktionen beibehalten könnte, mit einer Lebensdauer so lang wie die des Patienten.

Bei der Arbeit in seinem Labor gab Sadelain (ein lakonischer wissenschaftlicher Intellektueller, der u.a. Gründungsdirektor des Memorial Sloan Kettering Cancer Center of Cell Engineering ist) seinem neuen CAR auch ein wichtiges neues Ziel – ein Protein namens CD19, das nur auf der Oberfläche bestimmter Blutkrebszellen zu finden ist.

CD-19 schien eine gute Wahl für ein CAR zu sein. Es wurde in großer Menge auf der Oberfläche bestimmter Krebsarten gefunden. Es wurde auch von einigen normalen B-Zellen exprimiert, aber das war akzeptabel. Wenn das CAR sowohl gesunde Zellen als auch den Krebs angreift, ist der Kollateralschaden verkraftbar.

Bei einem gesunden Menschen sind B-Zellen ein wesentlicher Bestandteil des normalen Immunsystems. Aber bei Patienten wie Emily waren diese B-Zellen mutiert und krebsartig geworden. Um zu überleben, musste sie diese Zellen verlieren.

Glücklicherweise hatten die Ärzte schon vor langer Zeit gelernt, Patienten ohne B-Zellen am Leben zu erhalten. „Wenn man mit Krebs im Endstadium konfrontiert ist“, sagt Sadelain, „ist es nicht so schlimm, seine B-Zellen zu verlieren.“

Sadelain verfügte nun über einen schlanken, eleganten und selbstreplizierenden CAR der zweiten Generation mit viel Treibstoff und einem realistischen Krebsziel. Seine Gruppe teilte die Sequenz ihres neuen CAR mit Rosenbergs Gruppe am National Cancer Institute sowie mit dem Labor des Forschers und Arztes Carl June von der University of Pennsylvania. (June wiederum stützte Aspekte seines CAR-Designs auf ein Muster, das er sich von Dario Campagna vom St. Jude’s Children’s Research Hospital geliehen hatte.)

Diese drei Gruppen – die alle auf Versuche mit dieser komplexen und wirksamen neuen Krebstherapie am Menschen drängten – waren nun Konkurrenten. Gleichzeitig arbeiteten sie zusammen, borgten sich die Ideen der anderen aus und verbesserten sie.

Sadelains Gruppe hatte als erste mit der klinischen Erprobung von CAR-19-T-Zellen begonnen, Rosenbergs Gruppe als erste publiziert; ihre erfolgreiche CAR-T-Studie ließ die Tumore bei einem Lymphom-Patienten schrumpfen. Aber es war die Studie von Carl June mit Emily Whitehead, die im Rampenlicht stehen und darüber entscheiden sollte, ob CAR-T eine Zukunft hat.

June war sich des Einsatzes bewusst. Wenn sein CAR für eine pädiatrische Patientin zu aggressiv war, wenn sich sein starkes Franken-Medikament als zu mächtiger Killer erwies, um es zu kontrollieren, würde Emily sterben. Und jede Hoffnung, Hunderte anderer Kinder mit dieser Technologie zu retten, würde wahrscheinlich mit ihr sterben.

Auch wenn June als Onkologe ausgebildet ist, der sich auf Leukämie spezialisiert hat, hatte ihn seine Arbeit an der AIDS-Krise von dem krebsbekämpfenden Potenzial des Immunsystems überzeugt. Mehrere Krebsimmunologen hatten auf diese Weise ihren Glauben gewonnen. Die Beobachtung des Auftretens von bisher seltenen Krebsarten bei immungeschwächten Patienten schien ein Beweis für einen Zusammenhang zwischen Immunsystem und Krebs zu sein, auch wenn sich die Wissenschaft einig war, dass ein solcher Zusammenhang nicht bestand.

Aber wenn das kleine Mädchen an dem Experiment starb, wenn sein starkes Franken-Medikament ihren Körper statt den Krebs angriff, war er sich ebenso sicher, dass das Ergebnis entsetzlich und tragisch sein würde. Und dass jede Möglichkeit, dass CAR-T jemals den Krebs bei Hunderten von anderen Kindern, die an ALL sterben, heilen könnte, wahrscheinlich mit ihr sterben würde.