Pfadbeschreibung:
Der konservierte Wnt/β-Catenin-Signalweg reguliert die Pluripotenz von Stammzellen und Entscheidungen über das Zellschicksal während der Entwicklung. Diese Entwicklungskaskade integriert Signale von anderen Signalwegen, einschließlich Retinsäure, FGF, TGF-β und BMP, in verschiedenen Zelltypen und Geweben. Der Wnt-Ligand ist ein sekretiertes Glykoprotein, das sich an Frizzled-Rezeptoren bindet, was zur Bildung eines größeren Zelloberflächenkomplexes mit LRP5/6 führt. Frizzleds werden durch ZNRF3 und RNF43 ubiquitiniert, deren Aktivität durch die Bindung von R-Spondin an LGR5/6 gehemmt wird. Auf diese Weise erhöhen R-Spondine die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber dem Wnt-Liganden. Die Aktivierung des Wnt-Rezeptorkomplexes löst die Verdrängung der multifunktionellen Kinase GSK-3β aus einem regulatorischen APC/Axin/GSK-3β-Komplex aus. In Abwesenheit des Wnt-Signals (Off-State) wird β-Catenin, ein integrales E-Cadherin-Adaptorprotein der Zell-Zell-Adhäsion und Transkriptions-Co-Regulator, durch koordinierte Phosphorylierung durch CK1 und den APC/Axin/GSK-3β-Komplex ins Visier genommen, was zu seiner Ubiquitinierung und proteasomalen Degradation über den β-TrCP/Skp-Weg führt. In Gegenwart von Wnt-Liganden (On-state) wird der Co-Rezeptor LRP5/6 in einen Komplex mit Wnt-gebundenem Frizzled gebracht. Dies führt zur Aktivierung von Dishevelled (Dvl) durch sequenzielle Phosphorylierung, Polyubiquitinierung und Polymerisation, die GSK-3β von APC/Axin durch einen unklaren Mechanismus verdrängt, der möglicherweise Substratfallen und/oder Endosomensequestrierung beinhaltet. Stabilisiertes β-Catenin wird über Rac1 und andere Faktoren in den Zellkern verlagert, wo es an LEF/TCF-Transkriptionsfaktoren bindet, Co-Repressoren verdrängt und zusätzliche Co-Aktivatoren an Wnt-Zielgene rekrutiert. Darüber hinaus arbeitet β-Catenin mit mehreren anderen Transkriptionsfaktoren zusammen, um spezifische Ziele zu regulieren. Wichtig ist, dass Forscher in menschlichen Tumoren Punktmutationen von β-Catenin gefunden haben, die die GSK-3β-Phosphorylierung verhindern und somit zu seiner abnormen Akkumulation führen. E-Cadherin-, APC-, R-Spondin- und Axin-Mutationen wurden ebenfalls in Tumorproben nachgewiesen, was die Deregulierung dieses Signalwegs bei Krebs unterstreicht. Es hat sich auch gezeigt, dass die Wnt-Signalübertragung die nukleäre Akkumulation anderer Transkriptionsregulatoren fördert, die bei Krebs eine Rolle spielen, wie TAZ und Snail1. Darüber hinaus ist GSK-3β am Glykogen-Stoffwechsel und an anderen Signalwegen beteiligt, was seine Hemmung für Diabetes und neurodegenerative Erkrankungen relevant gemacht hat.