Meidän kehomme ja kaikkien elävien organismien kehot toimivat kuin akut: saamme energiaa ravinnosta, valosta tai muista lähteistä ja varastoimme sitä. Tarvittaessa muutamme energian adenosiinitrifosfaattimolekyyleiksi (ATP), ensisijaisiksi energiankantajiksi, jotka sitten kierrätetään noin 500 kertaa päivässä, aivan kuten ladattavat paristot. Olemme tämän löydön velkaa brittiläiselle tiedemiehelle ja myöhemmälle Nobel-palkitulle Peter Mitchellille, joka muotoili kemosmoottisen teorian 1960-luvun alussa. Tuolloin monet tutkijat hylkäsivät Mitchellin teorian. Nykyään kuitenkin yleisesti hyväksytään, että ATP-molekyylit siirtävät biologista energiaa mitokondrioihin, solujen ”voimanlähteisiin”. Nämä pienet sytoplasman organellit suorittavat solujen ja kudosten terveyttä ylläpitäviä aineenvaihduntaprosesseja. Mitchellin löydön jälkeen monet tutkijat ovat tutkineet prosesseja, jotka pitävät elämän käynnissä. Monet kysymykset ovat kuitenkin edelleen avoimia. Esimerkiksi, mikä rooli mitokondrioilla on tarkalleen ottaen rasvakudoksen aineenvaihdunnassa ja edistävätkö rasvasolut aineenvaihduntasairauksien, kuten rasvakudoksen ja diabeteksen, kehittymistä?

Rasvakudos: monitehtäväinen elin

Energiapankkina toimiminen, energian varastointi ja luovuttaminen on vain yksi erittäin dynaamisen rasvakudoksen tehtävistä. Adiposyytit, kypsät rasvasolut, tuottavat ja erittävät myös hormoneja, jotka vaikuttavat energiansaantiin. Lisäksi jotkin rasvasolut voivat muuntaa kemiallista energiaa lämmöksi. Adiposyytit eivät ole ainoat osat rasvakudosta, joka koostuu myös sidekudoksesta ja muista soluista, kuten preadiposyyteistä, makrofageista, fibroblasteista, endoteelisoluista ja kantasoluista. Nämä solut työskentelevät yhdessä ylläpitääkseen rasvasolujen eheyttä ja hormonitasapainoa.

erilaiset rasvakudostyypit suorittavat erilaisia tehtäviä. Ihmisellä on kolmenlaisia rasvakudosvarastoja, joita on pääasiassa ihon alla ja vatsan sisällä: valkoista, ruskeaa ja beigeä eli vaaleaa rasvakudosta. Valkoiset adiposyytit ovat melko suuria pallomaisia soluja, joissa on vähän mitokondrioita ja yksi lipidipisara. Ne varastoivat ylimääräiset kalorit triglyseridien muodossa käytettäväksi energian puutteen sattuessa. Valkoisella adiposyyttikudoksella on myös endokriinisiä toimintoja, ja se vapauttaa hormoneja, kuten leptiiniä, adiponektiiniä, rasvahappoja ja TNF-α:ta, jotka säätelevät ravintoaineiden homeostaasia, ruoan saantia, tulehdusta, sydän- ja verisuonitoimintaa ja kudosten uudistumista (Medina-Gómez, 2016). Ruskeiden adiposyyttien tärkein tehtävä on rakentaa luonnollinen puolustus hypotermiaa vastaan polttamalla rasvahappoja kehon lämpötilan ylläpitämiseksi. Viime vuosikymmeneen asti tutkijat ajattelivat, että ruskea rasvakudos oli aktiivinen vain imeväisillä ja pikkulapsilla ja että se muuttui myöhemmin valkoiseksi adiposyyttikudokseksi ikääntymisen myötä. PET-kuvauksissa on kuitenkin havaittu biologisesti aktiivisia ruskeita adiposyyttejä eri paikoissa ihon alla supraklavikulaarialueella sekä verisuonten ja kiinteiden elinten ympärillä aikuisilla (Sacks ja Symonds, 2013). Ruskeat adiposyytit ovat pienempiä kuin valkoiset, sisältävät paljon mitokondrioita ja useita pieniä lipidipisaroita. Tutkijat tutkivat, miten beige/ruskeat adiposyytit kehittyvät ja miten ne ovat vuorovaikutuksessa muiden rasvasolujen kanssa. Lepovaiheessa ne muistuttavat valkoisia adiposyyttejä, mutta kylmää stimuloitaessa ne saavat samanlaisen fenotyypin kuin ruskeat adiposyytit yhdessä tällaisten solujen termogeneettisen kapasiteetin kanssa (Sidossis ja Kajimura, 2015).

Vaikka niillä on erityispiirteitä, eri rasvakudostyypit täydentävät toisiaan toiminnoiltaan. Ne tekevät hienosäädettyä yhteistyötä ylläpitääkseen aineenvaihdunnan tasapainoa. Mutta mitä tapahtuu, kun tämä tasapaino horjuu? Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kun ruskean rasvakudoksen aineenvaihduntasairauksilta suojaava toiminta häiriintyy, seurauksena voi olla tyypin 2 diabetes mellituksen ja adipositeetin kaltaisia sairauksia. Myös liiallinen valkoinen rasvakudos lisää sydänsairauksien ja sydämen vajaatoiminnan riskitekijää.

Yritetään tunnistaa yhteys adipositojen ja insuliiniresistenssin välillä

”Rasvakudos sisältää monia molekyylejä, jotka osallistuvat prosesseihin, jotka ovat välttämättömiä metabolisen tasapainon ylläpitämiseksi. Siksi sillä on ratkaiseva rooli aineenvaihduntasairauksien puhkeamisessa”, selittää PromoCellin tieteellisen tuen asiantuntija Melissa Olekson. Nykyään liikalihavuus on maailmanlaajuinen terveysepidemia. Se on yhteydessä kuolemaan johtaviin sairauksiin, kuten tyypin 2 diabetes mellitukseen ja sydän- ja verisuonitauteihin. Lihavuus yleistyy vuosi vuodelta. Viimeaikaisten tutkimusten mukaan 18 prosenttia miehistä ja 21 prosenttia naisista maailmanlaajuisesti luokitellaan lihaviksi vuoteen 2025 mennessä, ja yli 300 miljoonaa ihmistä kärsii lihavuuteen liittyvästä tyypin 2 diabeteksesta (Noncommunicable Disease Risk Factor Collaboration, 2016). Tämän hälyttävän ennusteen perusteella tutkijat pyrkivät luonnehtimaan paremmin molekyylimekanismeja, jotka yhdistävät rasvakudoksen aineenvaihduntahäiriöihin. Lihavuus syntyy, kun energian saanti ylittää energiankulutuksen, ja se riippuu myös monien tekijöiden, kuten genetiikan, epigenetiikan, ympäristön ja elintapojen vuorovaikutuksesta (Schwartz ym., 2017). Tämä selittää, miksi toisin kuin useimpien endokriinisten sairauksien kohdalla, tutkijat kamppailevat edelleen taudin taustalla olevien mekanismien ymmärtämisen kanssa. Vuosikymmeniä kestäneestä tutkimuksesta ja huomattavista investoinneista huolimatta tehokkaat hoitomuodot puuttuvat edelleen.

”Terveessä” painonnousussa valkoinen rasvakudos laajenee muuttamalla kypsien adiposyyttien kokoa sekä rekrytoimalla ja erilaistamalla pluripotentteja mesenkymaalisia kantasoluja. ”Epäterveellisessä” lihavuudessa valkoinen rasvakudos on toimintahäiriöinen, eikä se pysty laajenemaan kunnolla varastoimaan ylimääräistä energiaa. Rasvaa kertyy tällöin maksan, lihasten, sydämen ja muiden viskeraalielinten kudoksiin, mikä johtaa paikalliseen tulehdukseen. Tämä niin sanottu ”lipotoksisuus” voi sitten aiheuttaa insuliiniresistenssiä ja lisätä tyypin 2 diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien riskiä (Longo ym., 2019).

Kun rasvakudos laajenee nopeasti, se voi aiheuttaa solukuolemaa, hypoksiaa ja mekaanista stressiä. Nämä signaalit edistävät makrofagien infiltraatiota, jotka johtavat tulehdusreaktioon. Itse asiassa tutkijat havaitsivat lihavien potilaiden rasvakudosta analysoidessaan, että jopa 40 prosenttia soluista on makrofageja (Weisberg ym., 2003). Krooninen matala-asteinen tulehdus heikentää rasvakudoksen toimintaa, vaikeuttaa adipogeneesiä ja vähentää insuliiniherkkyyttä. Immuunijärjestelmän aktivoituminen energian homeostaasiin osallistuvissa elimissä luo yhteyden lihavuuden ja insuliiniresistenssin välille.

Kasvavat todisteet viittaavat siihen, että mitokondriot vaikuttavat lihavuuden ja siihen liittyvien patologioiden syntyyn ja etenemiseen. Mitokondrioiden hengitysketjun vauriot vaarantavat adiposyyttien erilaistumisen (Cedikova et al., 2016). Tämän tiedon perusteella tutkijat etsivät edelleen syvempää ymmärrystä rasvakudoksen toimintahäiriöistä vastaavista molekyylimekanismeista. Näin he voivat kehittää kohdennettuja hoitoja, jotta potilaat eivät enää kärsisi liikalihavuuden kielteisistä aineenvaihdunnallisista seurauksista.

ruskeat ja beigen väriset adiposyytit: potentiaalisia hoitokohteita

Ruskon väriset ja beigen väriset adiposyytit vaikuttavat lupaavilta rasvakudoksen terveydentilan parantamiseen tähtäävien toimenpiteiden ohella adiposyyttien hoitokohteina. Ruskea rasvakudos on nimittäin keskeisessä asemassa energian homeostaasin ja glukoosin homeostaasin kannalta. Beige-adiposyytit sijaitsevat valkoisten adiposyyttien joukossa, ja ne voivat aktivoitua vastauksena ulkoisiin ärsykkeisiin, kuten kylmään lämpötilaan, liikuntaan ja ravitsemukseen. Tämän ”ruskettumisprosessin” aikana beigen väriset adiposyytit saavat ruskean rasvakudoksen ominaisuuksia ja kuluttavat energiaa lämmöntuotannolla. Vaihtoehtoisesti nämä ärsykkeet voivat myös indusoida valkoisten adiposyyttien transdifferentioitumisen kypsiksi ruskeiksi adiposyyteiksi. Hormonit, kuten prostaglandiinit, natriureettinen peptidi, BMP tai VEGF, säätelevät ruskeita ja beigejä rasvasoluja. Nämä tekijät voivat lisätä energiankulutusta ja parantaa glukoosin homeostaasia ja insuliiniherkkyyttä. Kehitteillä olevat tiedot tukevat ”metabolisen nielun” luomista glukoosille ja triglyserideille, mikä hoitaisi lihavuutta edistämällä beigen adiposyyttien kehitystä (Sidossis ja Kajimura, 2015). Vaihtoehtoinen terapeuttinen lähestymistapa voisi perustua TGF-β:n kaltaisten säätelijöiden estämiseen, jotka haittaavat ruskeiden ja beigen adiposyyttien toimintaa lihavilla potilailla. Joissakin tutkimuksissa TGF-β:tä neutraloivat vasta-aineet suojaavat eläimiä lihavuudelta ja insuliiniresistenssiltä (Yadav ym., 2011).

Preadiposyytit: kurkistus aineenvaihduntasairauksien kehittymiseen

Aineenvaihduntasairauksien molekyylireittien kuvaamiseksi ja uusien hoitomuotojen tunnistamiseksi tarvitaan asianmukaisia in vitro -malleja. ”Preadiposyytit tarjoavat erittäin hyödyllisen solumallin. Ne eivät ainoastaan tarjoa tietoa ihmisen keskeisistä signaalireiteistä, vaan myös alustan mahdollisten hoitojen testaamiseen in vitro”, Olekson selittää. Tutkijat voivat preadiposyyttien avulla tutkia fysiologisia ja patologisia mekanismeja, jotka ohjaavat rasvakudoksen toimintaa ja erilaistumista. ”Näissä tutkimuksissa käytettyjä tekniikoita ovat muun muassa geeniekspression muokkaaminen ja solumarkkereiden analysointi”, Olekson sanoo. ”Preadiposyyttejä voidaan käyttää myös solumallina diabetestutkimuksissa tai mesenkymaalisten kantasolujen adipogeenisen erilaistumisen tarkkailussa.” Tutkijat voivat esimerkiksi verrata diabeetikkojen preadiposyyttejä terveiden luovuttajien preadiposyytteihin havaitakseen eroja solunsisäisissä prosesseissa, geeniekspressiossa ja sytokiinien vapautumisessa.

Tutkimalla terveiden ja immuunisolujen välisiä vuorovaikutussuhteita tutkijat saavat tietoa adipoosiin liittyvän tyypin 2 diabeteksen taustalla olevista kroonisista tulehdusprosesseista. Tuoreessa tutkimuksessa Kongsuphol ja kollegat viljelivät rasvakudosta yhdessä immuunisolujen kanssa mikrofluidipohjaisessa in vitro -mallissa. Koska tämä mahdollistaa sytokiinien mittaamisen ja antaa tietoa tulehdusreaktioista ja insuliiniherkkyydestä, tätä mallia voitaisiin käyttää diabeteksen lääkkeiden seulontaan.

Tutkijat ympäri maailmaa pyrkivät näiden tutkijoiden tavoin ymmärtämään ”ladattavien akkujemme” monimutkaisuutta. Etsiessään uusia menetelmiä lihavuuden torjumiseksi he etsivät oivalluksia rasvakudoksen äärimmäisestä plastisuudesta.