Abstract

Objectives. Tietoa GH-hoidon tehosta lyhyillä SGA-lapsilla, jotka aloittavat hoidon murrosiässä, on vähän. Siksi arvioitiin aikuispituutta (AH), kokonaispituuskasvua ja murrosiän pituuskasvua lyhyillä SGA-lapsilla, jotka aloittivat GH-hoidon murrosiän alkaessa. Potilas ja menetelmät. Kasvutietoja 47:stä lyhyestä SGA-potilaasta (22 poikaa), jotka aloittivat GH-hoidon murrosiän alkaessa (PUB-ryhmä), verrattiin tuloksiin 27:stä lyhyestä SGA-potilaasta (11 poikaa), jotka aloittivat GH-hoidon vähintään 1 vuosi ennen murrosiän alkamista (PrePUB-ryhmä). Tulokset. PUB-ryhmässä saavutettiin keskimääräinen (±SD) kokonaispituuden kasvu 0,8 ± 0,7 SDS ja AH -2,5 ± 0,7 SDS 4,1 ± 1,1 vuoden GH-hoidon jälkeen annoksella 41,8 ± 8,4 μg/kg/vrk. Nämä tulokset olivat verrattavissa PrePUB-ryhmän tuloksiin, jota hoidettiin pidempään (5,8 ± 2,1 vuotta), jolloin kokonaispituuden kasvu oli 1,1 ± 0,7 SDS ja AH -2,1 ± 1,0 SDS. Moninkertainen regressioanalyysi osoitti, että pituuskasvu oli huomattavasti vähäisempää murrosikäisillä potilailla, naisilla ja potilailla, jotka painoivat vähemmän GH-hoidon alkaessa. Yli -2 SDS:n AH ja yli vanhemmille määritellyn pituuden alarajan saavuttivat 28 % ja 70 % PUB-potilaista ja 44 % ja 67 % PrePUB-potilaista (NS). AH SDS korreloi positiivisesti pituuden SDS:n kanssa GH-hoidon alkaessa. Päätelmät. Lyhyillä SGA-nuorilla, jotka aloittavat GH-hoidon varhaisessa puberteettivaiheessa, pituuskasvu on vaatimatonta ja vaihtelevaa. Kolmasosalla potilaista voidaan odottaa normaalia AH:ta, erityisesti niillä, joilla pituusvaje on pienempi GH-hoidon alkaessa.

1. Johdanto

Kasvuhormonihoito (GH-hoito) on Euroopassa ollut vuodesta 2003 lähtien hyväksytty kasvua edistävä hoitomuoto lapsille, jotka ovat syntyneet pienikokoisina raskausaikana (SGA, small for gestational age) ja joilla ei ole havaittavissa synnytyksen jälkeistä spontaania jälkikasvua. Belgiassa GH-hoito on korvattu vuodesta 2004 lähtien lyhyille (<-2,5 SDS) SGA-lapsille, jotka ovat 4-vuotiaita tai sitä vanhempia ja joiden pituus on > 1 SDS alle vanhempien keskipituuden ja joilla ei ole jälkikasvua (pituusnopeus (HV) < 0,0 SDS). GH:lla hoidettujen lyhyiden SGA-lasten aikuispituus (AH) riippuu pääasiassa hoidon kestosta: paras vaste saavutetaan, kun hoito aloitetaan useita vuosia ennen murrosiän alkamista. Tämän vuoksi on puollettu SGA-lasten varhaista diagnosointia ja hoitoon ohjaamista, jos he eivät saavuta kasvua ennen murrosikää.

Tällä hetkellä GH-hoidon aloittamisen mediaani-ikä lyhyillä SGA-lapsipotilailla on Belgiassa 7,7 vuotta (Belgian pediatrisen endokrinologian ja diabetologian yhdistyksen (BESPEED) arkistoidut tiedot). Vaikka useimmissa Euroopan maissa on viime vuosikymmenen aikana pyritty edistämään lyhytkasvuisten SGA-lasten varhaista ohjaamista hoitoon, vaihteleva osuus lyhytkasvuisista SGA-lapsipotilaista hakeutuu edelleen kasvua edistävään hoitoon murrosiän kynnyksellä (jopa 17 prosenttia Belgiassa). Kronologisen iän tai luuston iän ylärajoja GH-hoidon tehokkaalle aloittamiselle ei ole tutkittu. GH-annoksen suurentaminen ja/tai GnRH-agonistien lisähoito ovat edelleen kiistanalaisia kysymyksiä sellaisten lyhyiden SGA-nuorten hoidossa, joilla on suuri pituusvaje, eikä niitä käytetä yleisesti Belgiassa.

Tarkistaaksemme, onko perusteltua aloittaa GH-hoito lyhyillä SGA-nuorilla varhaisessa murrosiän alkamisajankohdassa, analysoimme takautuvasti kansallisen GH-rekisterimme. Puberteettista pituuskasvua ja AH:ta analysoitiin lapsilta, jotka aloittivat GH-hoidon murrosiän alkamisen aikoihin, ja niitä verrattiin niiden lyhyiden SGA-lasten tuloksiin, jotka aloittivat GH-hoidon vähintään vuotta ennen murrosiän alkamista. Hoidon tehokkuutta mitattiin seuraavilla parametreilla: keskimääräinen kokonaispituuslisäys (SDS:nä), keskimääräinen AH SDS ja niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat aikuispituuden > -2 SDS (167,6 cm pojilla ja 154,7 cm tytöillä Belgiassa), sekä keskimääräinen AH SDS korjattuna vanhempien keskipituuden mukaan ja niiden potilaiden prosenttiosuus, jotka saavuttivat AH:n, joka ylitti vanhempien pituuden alemman pituuden alarajan.> -2 SDS (167,6 cm pojilla ja 154,7 cm tytöillä Belgiassa). Potilaat

Kasvutiedot GH-hoitoa saaneista lyhyistä SGA-lapsista haettiin Belgian GH-hoitoa saaneiden lasten rekisteristä (BELGROW). Tähän rekisteriin on kerätty koodattuja tietoja vuodesta 1985 lähtien, ja BESPEEDin jäsenten osallistuvien keskusten eettiset toimikunnat ovat hyväksyneet sen. Tietoinen suostumus varmistettiin ennen tietojen kirjaamista rekisteriin.

Sisäänottokriteerit olivat seuraavat: (1) SGA-diagnoosi (syntymäpaino ja/tai -pituus < -2 SDS), (2) hoito rekombinantti-ihmisen GH:lla (rGH), jota annettiin yhtäjaksoisesti päivittäin vähintään kolmen vuoden ajan, kun hoito aloitettiin ennen murrosikää, ja vähintään kahden vuoden ajan, kun se aloitettiin lähellä murrosiän alkua, (3) rintakehän vaihe <B3 tytöillä ja kivesten tilavuus < 10 ml pojilla GH-hoidon alkaessa ja (4) AH:n saavuttaminen, joka määriteltiin pituuden nopeutena < 2 cm/vuosi. Poissulkukriteerit olivat seuraavat: (1) potilaat, joilla oli tunnettu oireyhtymä (mukaan lukien Silver-Russellin oireyhtymä) ja/tai joilla oli merkittäviä epämuodostumia ja (2) hoito GnRH-agonistilla tai muilla GH:ta edistävillä aineilla, kuten oksandrolonilla tai letrotsolilla.

Kokonaisuudessaan BELGROWista haettiin 196 lyhyttä SGA-potilasta, joita on hoidettu vuodesta 1988 lähtien päivittäisellä rGH-hoidolla, joilla ei ollut dokumentoitua oireyhtymää tai merkittäviä epämuodostumia, jotka olivat yli 16-vuotiaita (tytöt) ja yli 18-vuotiaita (pojat) vuoden 2012 loppuun mennessä ja jotka lopettivat GH-hoidon (kuva 1). Kymmenen GnRH-agonisteilla hoidettua potilasta jätettiin pois, ja 34 potilaan tietoja ei analysoitu, koska heidän GH-hoitonsa oli katkonaista. Jäljelle jääneistä 152 potilaasta 35:n puberteettikehitys oli liian pitkällä, jotta heidät voitiin ottaa mukaan. Kaksikymmentä muuta potilasta jätettiin pois, koska hoidon kesto oli alle kolme vuotta, kun he olivat prepuberteettisia hoidon alkaessa, tai alle kaksi vuotta, kun he olivat puberteettisia hoidon alkaessa. Jäljelle jääneistä 97 potilaasta 74:llä (76 %) AH (HV < 2 cm/vuosi) oli dokumentoitu rekisteriin () tai saatu perhelääkäriltä (). Synnynnäiset ja auxologiset ominaisuudet GH-hoidon alkaessa olivat vertailukelpoisia potilailla, joilla oli tietoja AH:sta, ja potilailla, joilla ei ollut tietoja AH:sta (tietoja ei ole esitetty).

Kuvio 1

Potilaiden valinnan läpikäyntikaavio.

Mukaan otetut 74 potilasta jaettiin kahteen ryhmään sen mukaan, mikä oli heidän puberteettisen kypsymisasteensa GH-hoidon alkaessa ja/tai ensimmäisen GH-hoitovuoden aikana: 27 potilasta (11 poikaa) aloitti GH-hoidon vähintään 1 vuosi ennen murrosiän alkamista (PrePUB-ryhmä) ja 47 potilasta (22 poikaa) aloitti GH-hoidon joko silloin, kun he olivat jo murrosikäisiä (varhaisessa vaiheessa) (), tai he tulivat murrosikään ensimmäisen hoitovuoden aikana () (PUB-ryhmä).

2.2. Menetelmät

Aloitusvaiheessa ja seurantakäyntien aikana 3-6 kuukauden välein kerättiin seuraavat tiedot: kronologinen ikä, pituus, ruumiinpaino, puberteettivaihe, GH-annos ja haittavaikutukset. Puberteettivaihe määritettiin Tannerin ja Whitehousen mukaan .

Antropometriset tiedot (pituus, paino ja BMI) ilmaistiin iän ja sukupuolen mukaan korjattuina z-pisteinä käyttäen flaamilaisia väestöreferenssejä . AH määriteltiin pituudeksi, joka saavutettiin, kun kasvunopeus oli <2 cm/vuosi. AH SDS laskettiin käyttäen aikuisten viitteitä (SDS 21 vuoden iässä). Syntymäpaino ja -pituus ilmaistiin z-pisteinä, jotka on korjattu raskausajan mukaan käyttäen Niklassonin ym. viitteitä. Keskivanhemman pituus (MPH) SDS laskettiin seuraavasti: (isän pituus SDS + äidin pituus SDS)/1,61 . Ensimmäisen vuoden pituusnopeus ja pituuskasvun SDS laskettiin, jos mittaukset olivat käytettävissä 9-15 kuukauden kuluttua GH-hoidon aloittamisesta. Murrosiän alkaminen määriteltiin pojilla kivesten tilavuudella ≥ 4 ml ja tytöillä rintojen vaiheella 2 (B2). Murrosiän pituuskasvu (cm tai SDS), joka määriteltiin AH:lla (cm tai SDS) vähennettynä pituudella murrosiän alkaessa (cm tai SDS), laskettiin, jos oli käytettävissä käynti, jossa murrosiän kehitysaste oli B2 tytöillä ja kivestilavuus 4 ml pojilla (). Kokonaispituuskasvu laskettiin AH:lla vähennettynä pituudella murrosiän alkaessa. Vanhempainkohtainen pituuden SDS-alueen alaraja laskettiin seuraavasti: (0,5 × vanhempien keskipituuden SDS) – 1,73 SDS . Keskimääräinen vuorokausiannos (μg/kg/vrk) koko hoitojakson aikana laskettiin käyttämällä kullakin käyntikerralla kirjattua annosta.

2.3. Tilastollinen analyysi

Tulokset ilmaistaan keskiarvona ± SD. Laskettiin sekä niiden koehenkilöiden prosenttiosuus, joiden AH SDS > -2 että AH SDS yli vanhemmille määritellyn alarajan. Jatkuvia muuttujia ja prosenttiosuuksia verrattiin ryhmien välillä käyttämällä parittomia t-testejä, Mann-Whitneyn U-testejä tai khiin neliö -testejä tarpeen mukaan. Moninkertaista regressioanalyysia, jossa muuttujat valittiin vaiheittain taaksepäin, käytettiin analysoimaan potilaiden ominaisuuksien ja hoitoparametrien, jotka olivat riippumattomia muuttujia, sekä aikuisen pituuden SDS:n tai kokonaispituuskasvun SDS:n, joka oli lopputulos, välistä suhdetta. Arvoa < 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Tilastolliseen analyysiin käytettiin Stata 10.1:tä ja IBM SPSS Statistics 21® -ohjelmaa.

3. Tulokset

3.1. Tutkimuksen tulokset. Auxologiset ominaisuudet (taulukko 1)

Syntymä- ja vanhempien auxologiset tiedot olivat vertailukelpoisia PrePUB- ja PUB-ryhmissä, kuten taulukosta 1 ilmenee. MPH SDS oli molemmissa ryhmissä merkitsevästi () alhaisempi verrattuna yleisväestöön.

3.2. TUTKIMUSTULOKSET. Kasvuvaste, aikuisen pituus, ja kokonaispituuskasvun SDS (taulukko 2)

Taulukko 2

Auxologisten tietojen vertailu pH-käsittelyn alussa ja aikuisiän kasvussa prepub- ja PUB-ryhmissä. Kokonaispituuslisäyksen SDS (1,1 ± 0,7 PrePUB-ryhmässä ja 0,8 ± 0,7 PUB-ryhmässä) oli myös samanlainen 5,8 ± 2,1 ja 4,1 ± 1,1 vuoden GH-hoidon jälkeen (). GH-hoidon kestossa ei ollut merkittävää eroa PUB-ryhmän miesten ja naisten välillä, mutta PrePUB-ryhmän miehiä hoidettiin pidempään (6,8 ± 2,5 vs. 5,1 ± 1,3 vuotta ()). Kokonaispituuden kasvu > 0,5 SDS havaittiin 85 %:lla (23/27) PrePUB-ryhmän potilaista ja 64 %:lla (30/47) PUB-ryhmän potilaista () (kuvat 2(a) ja 2(b)). Absoluuttinen AH oli vastaavasti 167,5 ± 7,7 cm pojilla ja 153,4 ± 4,8 cm tytöillä PrePUB-ryhmässä ja 165,2 ± 4,9 ± 4,9 cm ja 150,8 ± 4,4 cm PUB-ryhmässä. Kun AH oli yli -2 SDS:n 44,4 %:lla PrePUB-ryhmässä ja 27,7 %:lla PUB-ryhmässä (), 66,7 %:lla AH oli yli -2 SDS:n ja 69,8 %:lla PUB-ryhmässä AH ylitti vanhemmille määritellyn alarajan ().

(a)

(b)

(a)
(b)

Kuva 2

Kokonaispituuskasvun SDS:n hajontakuvio suhteessa aikuisen pituuden SDS:ään PrePUB-ryhmässä (a) ja PUB-ryhmässä (b).

3.3. Puberteettikasvu (taulukko 3)

n PrePUB-ryhmä PUB-ryhmä merkitys n n Miehet () Naiset () n Miehet () Naiset () Miehet () Naiset () Pituuden lisäys GH:n alkamisesta puberteettikauteen n Korkeuden delta, SDS 53 26 0.9 ± 0.6 27 0.2 ± 0.2 Tieto murrosiän alkaessa Ikä (v) 68 26 13.4 ± 1.3 12.1 ± 2.0 42 13.4 ± 1.1 11.6 ± 1.2 / Korkeus, SDS 68 26 -2.3 ± 0.6 42 -3.1 ± 0.7 Paino, SDS 68 26 -2.2 ± 1.0 42 -2.7 ± 1.1 BMI, SDS 68 26 -1.0 ± 0.9 42 -1.2 ± 1.2 pituuskasvu murrosiän alkamisesta kunnes AH Delta pituus, SDS 68 26 0.2 ± 0.9 42 0.6 ± 0.7 Delta korkeus (cm) 68 26 23.2 ± 3.3 16.7 ± 5.3 42 28.2 ± 5.3 21.5 ± 5.6 /

PrePUB-ryhmän miehillä verrattuna PUB-ryhmään/in PrePUB-ryhmän naisilla verrattuna PUB-ryhmään. PUB-ryhmässä pituuskasvu GH-hoidon aloittamisesta murrosiän alkamiseen laskettiin vain, jos GH-hoito oli aloitettu ennen murrosikää tai murrosiän alkaessa.

Taulukko 3

Taulukko 3

Auxologisten tietojen vertailu murrosiän alkaessa ja murrosiän aikana PrePUB- ja PUB-ryhmien välillä.

Korkeuden SDS murrosiän alkaessa oli merkitsevästi matalampi PUB-ryhmällä PrePUB-ryhmään verrattuna. PUB-ryhmässä pituus-SDS kasvoi 0,6 ± 0,7 prosenttia murrosiän alkamisesta AH:hon asti, kun taas PrePUB-ryhmässä pituus-SDS kasvoi 0,2 ± 0,9 prosenttia tänä aikana. Sekä poikien että tyttöjen murrosiän kokonaispituuslisäys oli merkittävästi suurempi PUB-ryhmässä kuin PrePUB-potilailla (28,2 ± 5,3 cm verrattuna 23,2 ± 3,3 cm:iin pojilla ja 21,5 ± 5,6 cm verrattuna 16,7 ± 5,3 cm:iin tytöillä).

3.4. POIKIEN KOKONAISPITUUDEN KEHITYS PUB-ryhmässä oli huomattavasti suurempi kuin PrePUB-potilailla. Monimuuttuja-analyysi (taulukko 4)

Moninkertaista lineaarista regressiota käytettiin AH SDS:ään ja kokonaispituuskasvuun vaikuttavien tekijöiden määrittämiseen. Malliin sisällytettiin seuraavat muuttujat: syntymäpituuden ja -painon SDS, sukupuoli, tavoitepituuden SDS, pituuden ja painon SDS aloitusvaiheessa, keskimääräinen kokonaisannos (μg/kg/vrk), GH-hoidon kokonaiskesto, pituuskasvun SDS ensimmäisen GH-hoitovuoden aikana ja ryhmätekijä PrePUB tai PUB. Kasvuvaste ja aikuispituuden tulos oli huomattavasti heikompi naisilla kuin miehillä, GH-hoidon alkaessa kevyemmillä potilailla ja murrosikäisillä potilailla. AH SDS korreloi positiivisesti pituuden SDS:n kanssa GH-hoidon alkaessa.

4. Keskustelu

Retrospektiivinen tutkimuksemme osoitti, että lyhyet SGA-nuoret, jotka aloittavat GH-hoidon juuri ennen (alle vuoden) murrosiän alkamista tai varhaisessa puberteettivaiheessa (noin 12,3 vuoden keski-iän tienoilla), kasvavat vaatimatonta ja vaihtelevaa pituuskasvua (0,8 ± 0,7 SDS), kun heitä hoidetaan neljän vuoden ajan keskimääräisellä annoksella 42 μg/kg/vrk. Vain kolmannes heistä sai normaalin AH:n, joka oli positiivisesti yhteydessä pituuteen alussa. Toisaalta GH:lla hoidetut SGA-nuoret saavuttivat AH:n, joka oli vanhempien tavoitepituusalueella, samassa suhteessa kuin SGA-lapset, joita hoidettiin vähintään 1 vuosi ennen murrosiän alkamista samanlaisella annoksella mutta pidempään (1,7 vuotta pidempään). Lisäksi heidän pituuskasvunsa murrosiässä oli suurempi kuin niiden esipuberteetti-ikäisten lasten, jotka aloittivat GH-hoidon 2,3 vuotta aikaisemmin. Tietomme viittaavat siihen, että kun lyhyet SGA-nuoret pyytävät GH-hoitoa ja vastaavat korvauskriteereihin, heitä ei pitäisi sulkea pois GH-hoidon piiristä heidän vanhemman ikänsä ja lähestyvän puberteettikehityksensä vuoksi, vaan heille olisi aina annettava realistinen kasvuennuste.

Tutkimuksessamme GH-hoidon murrosiän tienoilla aloittaneiden SGA-henkilöiden havaittu puberteettikehityksen pituuskasvu oli verrattavissa terveillä brittilapsilla havaittuun pituuskasvuun, joka on pojilla 29,5 cm (kivesten tilavuus > 3 ml) ja tytöillä 19,2 cm (Tannerin vaihe B2) . Espanjalaisessa tutkimuksessa 31:llä hoitamattomalla lyhyellä SGA-lapsella oli pienempi murrosiän pituuskasvu kuin kansallisessa vertailupopulaatiossa . Israelilaisessa tutkimuksessa lyhyillä SGA-lapsilla ( ) havaittiin samankaltainen puberteettikasvu ja pituuskasvun huippunopeus kuin raskausikään nähden sopivana syntyneillä lyhyillä lapsilla ( ). Tässä nimenomaisessa tutkimuksessa ei kuitenkaan otettu huomioon SGA-lasten varhaisempaa murrosiän alkamista .

Tutkimuksessamme murrosiän alkamisikä oli suhteellisen myöhäinen sekä pojilla että tytöillä. Epäilemme, että ylimääräistä GnRH-hoitoa saaneiden potilaiden poissulkemisen lisäksi asiaan saattoi liittyä rekrytointivirhe, sillä pääasiassa lyhyet nuoret, joilla murrosikä alkoi myöhemmin ja joilla oli voimakkaampi esipuberteettisen kasvun hidastuminen, saattoivat pyytää GH-hoitoa. Ilman GH-hoitoa oli odotettavissa melko alhainen murrosiän kasvu. GH-hoidon ansiosta lyhyet SGA-potilaat saivat normaalin puberteettisen pituuskasvun, kuten normaalisti kasvavat ei-SGA-potilaat. Puberteettia edeltävässä ryhmässä havaittu puberteettisen pituuden kasvu oli verrattavissa Ranken ja Lindbergin raportoimiin kasvulukuihin 59:ssä (24 naista) lyhyessä SGA-lapsessa, joita hoidettiin vähintään kaksi vuotta ennen murrosiän alkamista.

Tutkimuksia, joissa arvioitiin sellaisten lyhyiden SGA-lasten aikuispituutta, jotka aloittivat GH-hoidon murrosiän alkamisen aikoihin, on vähän. Carel ym. hoitivat GH:lla 91:tä varhaispuberteetti-ikäistä SGA-lasta, joiden keski-ikä oli 12,6 vuotta, suhteellisen lyhyen ajan, 2,7 ± 0,6 vuotta, suhteellisen suurella annoksella, 67 μg/kg/vrk. Monet osallistujat lopettivat hoidon ennenaikaisesti, ennen kuin pituusnopeus oli <2 cm/vuosi. Kokonaispituuskasvu oli 1,1 ± 0,9 SDS, minkä ansiosta 47 % hoidetuista SGA-nuorista saavutti aikuisiän pituuden, joka oli normaaliväestön normaalialueella (>-2 SDS). Lem ym. vahvistivat, että SGA-potilaat, jotka aloittavat GH-hoidon murrosiässä 11,2 vuoden mediaani-iässä (jolloin 46 % oli jo murrosiässä) annoksella 33 tai 66 μg/kg/vrk, voivat edelleen saada merkittävää jälkikasvua. Niillä 84 potilaalla, jotka saavuttivat AH:n, pituus parani -2,9 SDS:stä hoidon alkaessa -1,7 SDS:ään AH:ssa (pituuskasvu noin 1,2 SDS), mikä mahdollisti 62 %:lle nuorista yli -2 SDS:n aikuispituuden.

Tutkimuksessamme murrosiän tienoilla hoidettujen SGA-lasten lähes samanlainen kasvutulos kuin niiden, jotka aloittivat hoidon muutama vuosi ennen murrosikää, saattaa osittain selittyä GH-hoidon suhteellisen lyhyellä kestolla esipuberteetti-ikäisten ryhmässä, joka aloitti GH-hoidon suhteellisen myöhäisessä vaiheessa, kun se oli ollut iältään jo 10,0 vuotta. Tutkimuksissa, joissa on raportoitu aikuispituuden ja kokonaispituuden kasvusta prepuberteetti-ikäisillä lyhyillä SGA-lapsilla jatkuvan GH-hoidon jälkeen, mutta joissa GH-hoito on aloitettu paljon nuoremmassa keski-iässä kuin meidän kohortissamme, on havaittu parempia kasvutuloksia. Keskimääräinen pituuskasvu oli 1,4 SDS (GH-hoito aloitettiin noin 7,8-vuotiaana) Ranken ja Lindbergin tutkimuksessa ja 1,7 SDS (GH-hoito aloitettiin 7,7-vuotiaana) Banninkin ja muiden tutkimuksessa. Odotamme, että seuraavien viiden vuoden aikana useammat SGA-potilaat, jotka ovat aloittaneet GH:n nuorempina, saavuttavat aikuispituuden ja ovat käytettävissä rekisterissämme aikuispituuden vertailevaa analyysia varten. Lisäksi elämänlaadun tulosten ja työllisyystilanteen tutkiminen suhteessa ikään hoidon alkaessa saattaa olla kiinnostavaa tässä SGA-potilaiden kohortissa.

Kun otetaan huomioon GH:n aiheuttaman kasvuvasteen suuri vaihtelu sekä esipuberteetti- että puberteetti-ikäisillä, arvioitiin kasvuvasteen ja AH:n ennustetekijöitä. Kuten muissakin tutkimuksissa , AH:n todettiin olevan positiivisessa yhteydessä pituuden SDS:ään alussa. Dahlgrenin ja Wiklandin tutkimustulosten mukaisesti, jotka koskivat myös prepuberteettisia lyhyitä SGA-lapsia, kevyempien SGA-nuorten pituuskasvu oli tutkimuksessamme parempi. Oletamme, että vähäisempi rasvaisuus GH-hoidon alkaessa SGA-lapsilla ja erityisesti nuorilla saattaa aiheuttaa vähemmän lisämunuaisen hyperandrogenismia ja/tai kompensoivaa hyperinsulinemiaa, mikä aiheuttaa vähemmän luun iän kiihtymistä. Lisäksi tutkimuksessamme todettiin, että kasvuvaste ja lopullinen pituuskasvutulos GH:lle oli sukupuolesta riippuvainen. Tyttöjen alhaisempi kasvuvaste verrattuna poikiin PUB-ryhmässä ei selittynyt hoidon keston erolla, vaan saattaa liittyä estrogeenien androgeeneja voimakkaampaan vaikutukseen luun kypsymiseen. Seerumin estradiolipitoisuuksien on todettu olevan sekä alentuneita että kohonneita SGA-lapsilla murrosiän päättyessä. Lisäksi SGA-ikäisillä naisilla saattaa olla miehiin verrattuna riski voimakkaampaan adrenarkiaan ja/tai insuliiniresistenssiin, jotka molemmat liittyvät nopeampaan luun kypsymiseen . Tutkimuksessamme ei havaittu GH-annoksen vaikutusta AH-tulokseen, mutta annosteltu annos vaihteli vain 32 ja 53 μg/kg/vrk välillä 90 prosentilla väestöstä. Vaikka prepuberteettivuosina useimmissa tutkimuksissa on havaittu annosriippuvainen pituuskasvu, tällä saattaa olla vähemmän merkitystä pitkällä aikavälillä ja murrosikäisillä SGA-lapsilla .

Tutkimuksessamme on useita rajoituksia. Se oli retrospektiivinen tutkimus, jossa ei ollut kontrolliryhmää ja jossa oli suhteellisen pieni määrä potilaita. Retrospektiivisissä tutkimuksissa ja tutkimuksissa, joissa suuri osa potilaista on hävinnyt seurannasta (neljäsosasta potilaista ei raportoitu aikuisten pituutta rekisterissämme), saattaa esiintyä jonkin verran vaikutuksen yliarviointia. Muissa kuin rekisteritutkimuksissa on kuitenkin raportoitu samanlaisia tai jopa parempia kasvuvaikutuksia SGA-nuorilla. Toisaalta lähestymistapamme AH SDS:n laskemiseen aikuisten vertailuarvojen (21-vuotiaiden SDS) avulla saattaa aliarvioida AH SDS:ää, koska jotkut potilaat ovat voineet kasvaa muutaman senttimetrin viimeisen rekisterissä olevan käynnin jälkeen. Rekisteri ei sisällä hoitamattomia SGA-lapsia, joten suora vertailu hoitamattomiin potilaisiin ei ole mahdollista. Hoitamattomien lyhyiden SGA-nuorten kohdalla Carel ym. ovat aiemmin raportoineet 0,5 SDS:n pituuskasvun murrosiän alkamisesta, ja se olisi otettava huomioon. Historiallisten vertailukontrollien hankkiminen osallistuneista keskuksista arvioitiin vaikeaksi, koska tarvitaan pitkittäistietoja aikuispituuteen asti ja koska sekulaarinen suuntaus saattaa suosia korkeampaa AH:ta nykyisessä GH-hoitoa saavassa ryhmässä.

Lyhyiden SGA-nuorten GH-hoidon tehokkuuden lisäämiseksi on kokeiltu tai tutkitaan edelleen useita vaihtoehtoja. Suurempia GH-annoksia on tutkittu Lemin ym. tuoreessa tutkimuksessa. Kirjoittajat osoittivat, että SGA-potilaat, jotka aloittivat hoidon murrosiän tienoilla ja joita hoidettiin GH-annoksella 66 μg/kg/vrk, saivat 0,5-0,6 SDS:ää korkeamman AH-arvon verrattuna niihin, joita hoidettiin annoksella 33 μg/kg/vrk, sen jälkeen, kun oli korjattu vaikuttavia muuttujia (sukupuoli, ikä hoidon alkaessa, pituus-SDS aloitusvaiheessa, hoidon aloittamisvuodet ennen murrosikää ja tavoitepituus-SDS). Päätöstä hoitaa SGA-potilaita suuremmilla GH-annoksilla on kuitenkin punnittava suhteessa mahdollisiin pitkän aikavälin turvallisuuskysymyksiin, kun otetaan huomioon riski seerumin IGF-1-tasojen kohoamisesta jopa kolmanneksella potilaista, kun GH-annoksia annetaan 66 μg/kg/vrk. Lisäksi GH-annoksen suurentamista rajoittaa SGA:n lääkemerkintä.

GnRH-agonistien lisäämistä on testattu lyhyillä SGA-nuorilla GH-hoidon keston pidentämiseksi ja aikuisiän pituuskasvutuloksen parantamiseksi . Ei kuitenkaan ole vakuuttavaa näyttöä siitä, että AH:ta lyhyillä GH-hoidetuilla SGA-lapsilla voitaisiin parantaa lykkäämällä puberteetin alkamista GnRH-agonistilla. Satunnaistetussa tutkimuksessa, johon osallistui lyhyitä nuoria (Tannerin vaiheet 2 ja 3), jotka olivat syntyneet joko sopivalla syntymäpainolla () tai SGA-painoisina () ja joiden ennustettu aikuispituus oli alle -2 SDS ja jotka saivat GH-hoitoa yhdessä GnRH-agonistin kanssa kolmen vuoden ajan, ei havaittu eroa aikuispituudessa verrattuna ikään ja pituuteen nähden vastaavaan hoitamattomaan kontrolliryhmään () . Lem ym. ovat osoittaneet, että GnRH-agonistin lisääminen kahden vuoden ajan lyhyille GH-hoitoa saaneille SGA-lapsille, joiden pituus murrosiän alkaessa oli <140 cm (joilla katsottiin olevan huono AH-odotus), johti samanlaiseen AH-arvoon kuin potilailla, jotka saivat vain GH:ta. Murrosiän kasvuvaiheen pidentämistä paljon pidemmäksi ajaksi GnRH-agonistilla ja/tai estrogeenin salpaajien lisäämisellä olisi tutkittava tarkemmin, sillä GnRH-agonistin antamisen 3,5 vuoden ajan todettiin lisäävän aikuisen pituutta 0,6 SDS:llä 26:n eri alkuperää olevan hyvin lyhytkasvuisen nuoren ryhmässä . Tällaisen yhdistelmähoidon psykososiaalisia vaikutuksia (koulumenestys, sosiaalinen hyväksyntä ja yleinen itsetunto) olisi myös tutkittava tarkemmin.

Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tutkimuksemme osoittaa, että lyhytkasvuiset SGA-nuoret, jotka aloittavat GH-hoidon varhaisessa puberteettivaiheessa, kasvavat vaatimattomasti ja vaihtelevasti. Paras aikuispituustulos on odotettavissa niillä, joiden pituusvaje on pienin GH-hoidon alkaessa. Havaintomme, jonka mukaan naispuolisilla potilailla ja potilailla, joiden paino on suurempi, on suurempi riski saada huono aikuispituus, on vahvistettava suuremmissa tutkimuksissa.

Interressiristiriidat

Tekijät ilmoittavat, että tämän artikkelin julkaisemiseen ei liity eturistiriitoja.

Kiitokset

Tekijät kiittävät C. Deryckeä ja F. Verlindeä avusta tiedonkeruussa. Kirjoittajat haluavat kiittää myös muita BESPEEDin jäseniä, jotka osallistuivat BELGROW-rekisteriin (belgialainen rekisteri kasvuhormonilla hoidetuista potilaista): V. Beauloye, C. Brunelle, K. Casteels, M. Cools, M. Craen, K. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Maes, T. Mouraux, A-S. Mouraux, A-S. De Waele, F. de Zegher, M. Den Brinker, A. France, I. Francois, I. Gies, J. Harvengt, C. Heinrichs, K. Logghe, M. Mouraux, A-S. Parent, S. Tenoutasse, S. Van Aken, J. Vanbesien ja R. Zeevaert.