Eilen he olivat kunnossa, nyt he hukkuvat!

”Flash” (akuutti) keuhkopöhö on yleinen kriittinen tila päivystyspoliklinikalla, ja sillä voi olla useita edeltäviä tekijöitä ja etiologioita. Kun akuutti sydäninfarkti, takydysrytmihäiriöt ja läppäviat on arvioitu fyysisen tutkimuksen ja EKG:n perusteella, näiden potilaiden hoito perustuu ei-invasiiviseen ylipaineventilaatioon, akuuttiin esi- ja jälkikuormituksen vähentämiseen ja muihin lisäaineisiin, kuten suonensisäisiin ACE:n estäjiin ja furosemidiin. Diastolisen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä esiintyvä akuutti keuhkoödeema voi olla nopeasti palautuva tila, eikä se yleensä vaadi lopullista hengitysteiden hoitoa, kun otetaan huomioon aggressiivisella hoidolla saavutettava nopea paraneminen. Kun olet lukenut tämän viestin, sinulla on toivottavasti parempi käsitys akuutista kardiogeenisesta keuhkoödeemasta, jonka ejektiomurtuma on säilynyt, ja tunnet paremmin näiden potilaiden erilaiset diagnostiset ja hoitomuodot. Tässä sitä mennään…

Ensin tapaus:

Ensimmäinen tapaaminen:

Ensimmäinen tapaaminen:

Ensimmäinen tapaaminen:

Ensimmäinen tapaaminen:

Ensimmäinen tapaaminen. Aluksi kentällä potilas osoitti agonaalista hengitystä, säröilyä diffuusisti, molemminpuolista LE-ödeemaa ja ST-nousuja aVR:ssä ja diffuusi ST-laskua. Potilas intuboitiin kentällä etomidaatilla ja tuotiin SINUN päivystysosastollesi.

Mitä ovat ensimmäiset askeleesi?

1. ET-tubus varmistettu laryngoskopialla ja/tai aaltomuotoisella kapnografialla
2. Takypnea, diffuusi säröily, molemminpuoliset hengitysäänet
3. Takykardia + alentuneet perifeeriset pulssit
4. Arousabeliititit, tarkoituksenmukaiset liikkeet

IV:n kautta: Nitroglyseriini 400 mcg bolus x 2, propofoli sedaatioon

O2: Keuhkoja suojaava mekaaninen ventilaatio: TV 400 RR 16 PEEP 12 O2: 70%

Monitori: HR 124, RR 24, BP 159/87, O2 Sat 89% (aluksi BVM:llä)

Edissä päivystyspoliklinikalla loppututkimus on ennallaan.

Ekg:ssä todettiin sinustakykardia PAC:lla, minimaalinen ST-nousu aVR ja diffuusi ST-laskeuma (oletettavasti hypoksemiasta johtuen); LV:n suurentuminen.

Vuodeosastolla tehdyssä ultraäänitutkimuksessa todettiin diffuusit B-viivat kaikissa keuhkokentissä ja normaali ejektiofraktio. CXR:ssä todettiin molemminpuolista tukkoisuutta ilman konsolidaatiota tai effuusiota.

Lisätiedot anamneesista saatiin perheeltä: Potilaalla on ollut korkea verenpaine, DM, astma ja ”suurentunut sydän”. Hän ei noudata lääkitystään. Tänään hän oli autossa tavanomaisessa terveydentilassaan ja sai yhtäkkiä hengenahdistuksen ja muuttui sitten muuttuneeksi. Edellisenä päivänä hän oli valittanut lievää rintakipua ja ”kaasukipua” ylävatsassaan.

——————–

Diagnoosi

Aloitetaan alusta ja rajataan keskustelu sen jälkeen aiheeseemme. Tällä potilaalla oli keuhkoödeema, joka yleensä luokitellaan kardiogeeniseen ja ei-kardiogeeniseen; vastaavat etiologiat ja hoidot vaihtelevat suuresti. Keskustelimme muutama viikko sitten ei-kardiogeenisesta keuhkoödeemasta, johon liittyy enimmäkseen keuhkoja suojaavia ventilaatiostrategioita ja joitakin liitännäishoitoja (ks. tästä). Keskustellaan nyt kardiogeenisen keuhkopöhön diagnoosista, joka riippuu anamneesista, tutkimuksesta ja muutamista diagnostisista menetelmistä, kuten ultraäänitutkimuksesta, BNP-mittauksista ja rintakehän röntgenkuvasta (CXR).

Ultraäänitutkimus

Monissa meta-analyyseissä on osoitettu vuodeosastolla suoritettavan ultraäänitutkimuksen käyttökelpoisuus kardiogeenisen keuhkopöhön diagnosoinnissa. Nykyisessä EM-maailmassa on tullut yleisesti tunnetuksi, että B-viivat ultraäänitutkimuksessa, erityisesti kärjissä, ennustavat hyvin keuhkoödeemaa; kun ne yhdistetään vuodeosastolla tehtävään kaikukardiografiaan, jossa näkyy pienentynyt ejektiofraktio (EF), tämä voi vahvasti viitata keuhkoödeeman sydänperäiseen etiologiaan (herkkyys 94 %, spesifisyys 92 %, +LR 7,4 B-viivojen osalta ja 4,1 pienentyneen EF:n osalta,). Eräässä erittäin mielenkiintoisessa tutkimuksessa, joka koski potilaita, joilla oli verenpainetautiin liittyvä APE (alkamisaika<6h, SBP>160, keuhkoödeeman CXR-löydökset), osoitettiin kuitenkin, että puolella potilaista, joilla oli akuutti keuhkoödeema (APE), oli normaali EF, ja mikä tärkeämpää, tämä normaali EF pysyi ennallaan akuutin sairauskohtauksen aikana tehdyn kaikukardiografiakuvauksen ja akuutin sairauskohtauksen häviämisen jälkeen tehdyn kaikukardiografiakuvauksen välillä. Tämä viittaa siihen, että jopa 50 prosentilla akuuttia keuhkoödeemaa sairastavista potilaista on eristetty diastolinen toimintahäiriö, mikä saattaa vaikeuttaa kardiogeenisen keuhkoödeeman diagnosointia. Vaikka tämä voi olla osa APE-potilaista, jopa potilailla, joiden EF on alentunut, APE-episodin aikana ja sen jälkeen mitattu ejektiofraktio oli samankaltainen, mikä viittaa siihen, että diastolisella toimintahäiriöllä voi olla suuri merkitys APE:ssä jopa silloin, kun EF on alentunut. Tätä tukee myös Zilen ym. julkaisu, jossa osoitettiin, että kohonnut diastolinen keuhkovaltimopaine oli merkittävä tekijä akuutin pahenemisvaiheen yhteydessä riippumatta lähtötilanteen EF:stä.

Beta-natriureettinen peptidi

BNP:tä koskevat viimeaikaiset tiedot ovat osoittaneet, että se on käyttökelpoinen ”sisäänsulkemistestinä” vain hyvin korkeilla pitoisuuksilla ja hyödyllisempi akuutin sydämen vajaatoiminnan akuutin dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan poissulkemistestinä silloin, kun sen pitoisuudet ovat alhaiset. Martindalen ja muiden tekemässä laajassa meta-analyysissä BNP<100:n negatiivinen LR oli 0,11 ja BNP>1000:n +LR oli 7,2.3 NT-proBNP<300:n negatiivinen LR oli 0,09 ja NT-proBNP>1550:n +LR oli vain 3,1. Nämä tiedot voivat kuitenkin muuttua monimutkaisemmiksi, kun APE:hen liittyvä keuhkoödeema ja sydämen toimintahäiriö tapahtuvat nopeasti, mikä oletettavasti tapahtuu HFpEF:n pahenemisvaiheissa. Tämä johtaisi ainakin aluksi pienempään kammion seinämän laajenemiseen ja siten alhaisempiin BNP/NT-proBNP-tasoihin. Tähän viittaa eräs tutkimus, jossa raportoitiin, että BNP oli enemmän koholla potilailla, joilla oli HFrEF, kuin potilailla, joilla oli HFpEF (keskimäärin 1320 vs. 535).6

Rintakehän röntgenkuvaus:

Rintakehän röntgenkuvauksella on huonot testiominaisuudet APE:n suhteen. Vaikka tavallinen kardiogeenisen keuhkoödeeman kuvio on molemminpuolinen verisuonitukos, on olemassa kardiogeenisen keuhkoödeeman alaryhmä, jossa voi esiintyä yksipuolinen turvotus (~2 %). Eräässä näitä potilaita koskevassa tutkimuksessa turvotus oli lähes kaikilla oikeanpuoleinen, ja etiologiana oli kaikissa tapauksissa vaikea mitraaliregurgitaatio. Näiden potilaiden kuolleisuus oli huomattavasti suurempi (39 % verrattuna 8 %:iin molemminpuolisessa turvotuksessa), mikä johtui todennäköisesti diagnoosin viivästymisestä.

———————–

Hypertensiivinen akuutti kardiogeeninen keuhkopöhö

Lyhyt sivuhuomautus patofysiologiaan

Nyt olemme rajanneet keskustelun kardiogeeniseen ja ei-kardiogeeniseen keuhkopöhöön, ja tarkemmin sanottuna kardiogeeniseen turvotukseen, joka johtuu hypertensiivisestä kriisistä (eikä iskemiasta/valtimoiden vajaatoiminnasta/rytmihäiriöstä/munuaisvaltimon ahtaumasta). Kyseessä on vasemmanpuoleisen paineen äkillinen nousu, joka johtaa keuhkokapillaaripaineen nousuun. Tämä aiheuttaa proteiinipitoisen nesteen suodattumisen keuhkojen endoteelin läpi keuhkojen välikarsinaan ja alveolitiloihin, mikä johtaa diffuusiokapasiteetin vähenemiseen, hypoksiaan ja hengenahdistukseen. Kompensoiva lisääntynyt sympaattinen tonus ja reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän aktivoituminen aiheuttavat takykardiaa, lisääntynyttä SVR:ää ja nesteen kertymistä, mikä johtaa pahenevaan keuhkoödeemaan diastolisen täyttöajan lyhenemisen ja lisääntyneen jälkikuormituksen vuoksi.

Käsite, joka tunnetaan nimellä Ventrikulaarinen-Vaskulaarinen-kytkentä, on tiivistetty hienosti Viaun ym. artikkelissa. Pohjimmiltaan krooninen HTN aiheuttaa verisuonten jäykistymistä sekä kammioiden jäykistymistä (HFpEF:ssä) ja lopulta kammiolaajentumista (HFrEF:ssä). Systolisen verenpaineen akuutin nousun aikana jälkikuormituksen (verisuonten) lisääntyminen aiheuttaisi normaalisti aivohalvaustilavuuden (kammioiden) samanaikaisen lisääntymisen. HFpEF:ssä tämä kammiovaste on kuitenkin riittämätön esikuorman vähenemisen vuoksi (kuten tiedämme, sydän on tarjontaan perustuva pumppu, mutta kun se on jäykkä, kuten sydämen vajaatoiminnassa, kaikki maailman tarjonta ei pysty täyttämään jäykistynyttä LV:tä iskutilavuuden kasvattamiseksi). Tämä irrottaa kammion ja verisuonten yhteensovittamisen, mikä johtaa loppusystolisen paineen huomattavaan nousuun. Lisääntynyttä loppusystolista painetta lisää entisestään se, että jäykät suuret valtimoverisuonet välittävät nopeammin vastapainetta pienemmistä valtimoista systolen aikana (pienemmät valtimot muodostavat suurimman osan dynaamisesta supistumisesta akuuteissa hypertensiivisissä jaksoissa). Nämä paineet siirtyvät sitten keuhkoverisuonistoon, mikä johtaa keuhkoödeemaan. (Kuva 1 lähteestä Viau et al, 2015)

——————–

Tapauksen ratkaisu:

Potilasta hoidettiin suonensisäisellä nitroglyseriinillä (400mcg bolus x2, jota seurasi infuusio 200mcg/min), jolloin hänen hapensaanti ja psyykkinen tilansa paranivat merkittävästi. Laboratoriotutkimuksissa todettiin hyvin lievästi kohonnut BNP (133), negatiivinen troponiini (0,05), leukosytoosi (15,2), hyperglykemia (300) ja ABG, jossa todettiin hengitysasidoosi (pH 7,28). Potilaalle annettiin aluksi propofolia, mutta sitten siirryttiin fentanyyli-infuusioon (muistakaa, että intuboidun potilaan analgesia ensin). Infuusiona annettiin enalaprilaattia 1,25 mg ja furosemidia 120 mg. Potilas heräsi paremmin ja pystyi noudattamaan käskyjä ja yskimään riittävästi, joten potilas päätettiin ekstuboida. Elintoiminnot olivat hyvät 60-90 minuutin ajan. Potilas ekstuboitiin onnistuneesti BiPAP-järjestelmään (12/6 50 %:ssa) ja hänet otettiin sydänosastolle. Sairaalahoidossa potilaalle tehtiin virallinen kaikukuvaus, joka osoitti asteen 1 diastolisen toimintahäiriön ja säilyneen EF:n 65 %.

——————–

Hoito

Ylipaineventilaatio

Cochrane-katsauksessa vuodelta 2013 (n=32 tutkimusta) päädyttiin siihen tulokseen, että ei-invasiivinen ylipaineventilaatio (CPAP- tai BiPAP-menetelmällä) voi vähentää merkittävästi kuolleisuutta (RR 0.66), endotrakeaalisen intubaation tarvetta (RR 0,52) ja teho-osastolla vietettyjen päivien määrää (0,89 päivää) lisäämättä MI-riskiä hoidon aikana tai sen jälkeen. Tämä hoito on selvästi hyödyllinen, ja siitä on tullut yksi ensimmäisistä välineistä, joihin turvaudumme useiden akuuttiin hengenahdistukseen liittyvien patologioiden hoidossa. Se voi olla myös erinomainen alkuhoito eriytymättömälle hengenahdistuspotilaalle, koska siihen liittyy minimaalinen riski. Ja siinä tapauksessa, että intubaatiota saatetaan tarvita, noninvasiivinen ventilaatio voi tarjota myös erinomaisen esihapetuksen.

Furosemidi & Nitraatit

Monia perusteluja on esitetty suonensisäisen furosemidin käytön puolesta ja vastaan akuutissa pahenemisvaiheessa. Tärkein argumentti diureettien käytön puolesta on tiedot, jotka osoittavat painonnousua suurimmalla osalla dekompensoituneista sydämen vajaatoimintapotilaista (useimmiten edellisen viikon aikana) – tämä viittaa siihen, että kyseessä on kroonisempi dekompensaatio. Argumentit diureettien käyttöä vastaan ovat enimmäkseen fysiologisia, mukaan lukien vanha iv-furosemidiä koskeva tutkimus (1985) CHF-potilailla, joka osoitti, että 20 minuutin kuluessa annostelusta iv-furosemidi aiheutti aivohalvaustilavuuden pienenemisen ja lisäsi sykettä, systeemistä verisuoniresistanssia ja neurohormonien, kuten noradrenaliinin, reniinin ja vasopressiinin, määrää. On kuitenkin esitetty, että kun jälkikuormituksen ja esikuormituksen vähentämistä vähennetään ennen IV-furosemidihoitoa, nämä haitalliset vaikutukset voidaan välttää.

Kliinisesti hyviä tutkimuksia on vähän. Yhdessä satunnaistetussa plasebokontrolloidussa IV-furosemidia koskevassa tutkimuksessa hypertensiivisen APE:n hoidossa potilailla ei ollut eroa koetussa hengenahdistuksessa yhden tunnin kohdalla (vaikkakin tämä on kiistatta vähemmän merkityksellinen lopputulos tutkittavaksi). Toisessa sairaalahoitoa edeltävässä tutkimuksessa verrattiin erilaisia furosemidin, nitraattien ja morfiinin yhdistelmiä, joista kävi ilmi, että nitraatit ja furosemidi johtivat parempiin tuloksiin, mutta 25 prosentilla heidän 57 potilaastaan ei ollut kardiogeenistä keuhkoödeemaa, mikä pitkälti mitätöi heidän tutkimuksensa. Vanhemmassa RCT-tutkimuksessa, jossa furosemidin antamisen jälkeen käytettiin isosorbididinitraattia suurina annoksina (3 mg:n iv-bolukset x 5), havaittiin, että intubaatioluvut olivat pienemmät (13 % vs. 40 %) verrattuna siihen, että annettiin ylimääräistä furosemidiä ja pienempiä isosorbididinitraattiannoksia (1 mg/h IV), mikä viittaa siihen, että ehkä nitraatit ovat tärkeämpi hoitomuoto kuin diureetit.

Nitraattien antamisella on vankat fysiologiset perusteet. Ne vähentävät sekä esikuormitusta (kun tiedetään, että kohonneet diastoliset paineet vaikuttavat APE:hen) että jälkikuormitusta ja estävät neuroendokriinistä vastetta. Nitraatteja akuuteissa sydämen vajaatoimintaoireyhtymissä koskeva Cochrane-katsaus vuodelta 2013 osoitti, että nitraattien ja muiden vaihtoehtoisten toimenpiteiden välillä ei ollut merkittävää eroa hemodynaamisten parametrien suhteen ja että nitraattien haittavaikutukset vähenivät 3 tunnin kohdalla vain trendinomaisesti lumelääkkeeseen verrattuna. Katsauksessa korostettiin laadukkaan näytön puutetta, ja nämä tulokset perustuivat suurelta osin vain yhteen tutkimukseen.

Suuriannoksisen nitroglyseriinin antamisesta näille potilaille on keskusteltu paljon. Vuonna 2007 tehdyssä ei-kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa annettiin 2 mg:n boluksia nitroglyseriiniä suonensisäisesti 3 minuutin välein enintään 10 kertaa, kävi ilmi, että tämä hoito oli suhteellisen turvallista; hypotensio kehittyi vain 3,5 prosentille potilaista. Historiallisiin kontrolleihin verrattuna (jälleen kerran, ei ihanteellinen tutkimusasetelma) suuriannoksiseen nitroglyseriiniin liittyi vähemmän intubaation tarvetta (13 % vs. 26 %) ja vähemmän teho-osastolle joutumista (38 % vs. 80 %). Tässä tutkimuksessa käytettiin kuitenkin myös harvoin CPAP:tä tai NIPPV:tä (7-20 %), mikä osoittaa tavanomaisen hoidon eron tutkimusajankohtana.

ACE:n estäjät

Infuusiona annettavien angiotensiinikonvertaasin estäjien (ACE:n estäjien) käyttöä on ehdotettu liitännäishoidoksi, kun otetaan huomioon niiden jälkikuormitusta alentavat ja neurohormonaalista aktivaatiota (reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmä) alentavat vaikutukset. Prospektiivisessa RCT-tutkimuksessa verrattiin kaptopriilia lumelääkkeeseen iv-furosemidi-, nitraatti- ja morfiinihoidon jälkeen. Potilailla, jotka saivat kaptopriilia sublingvaalisesti, oireet paranivat merkitsevästi enemmän 30 minuutissa (43 %:n parannus verrattuna 25 %:iin) ja mekaanisen ventilaation tarve väheni merkitsemättömästi (9 % verrattuna 20 %:iin). Tosin tätä tutkimusta rajoitti validoidun lopputulosmittarin puuttuminen (parannusta mitattiin validoimattomalla pistemäärällä). Sublinguaalisen kaptopriilin käyttöön on liittynyt tehohoitoon joutumisen (OR 0,29) ja intubaation (0,16) väheneminen. Fysiologisesti on olemassa tietoja, jotka viittaavat siihen, että nitraattien ja kaptopriilin yhdistelmällä on hyödyllisiä, synergistisiä hemodynaamisia vaikutuksia. Eräässä tutkimuksessa, jossa nämä kaksi hoitoa yhdistettiin, systeeminen ja keuhkovaskulaarinen vastus pieneni enemmän ja iskutilavuus kasvoi enemmän.

Morfiini:

Suuren ADHERE-rekisterin tulokset viittaavat siihen, että morfiinin antaminen akuutin, dekompensoituneen sydämen vajaatoiminnan hoitoon oli riippumaton sairaalakuolleisuuden lisääntymisen ennustaja, jonka kertoimen suhde oli 4,8. Uudemmat tutkimukset viittaavat vahvaan yhteyteen lisääntyneen kuolleisuuden ja sairastuvuuden (esim. teho-osastolle pääsyn tai intubaatioiden määrän) välillä, vaikka kausaliteettia on vaikea osoittaa tutkimusmenetelmien vuoksi. Tämänhetkinen näyttö ei tue morfiinin rutiininomaista käyttöä APE:n hoidossa.

——————–

Yhteenveto:

1. Kardiogeeninen APE voidaan erottaa muusta kuin kardiogeenisestä APE:stä yhdistelmällä anamneesi, lääkärintarkastus, ultraäänitutkimus, BNP:n määritys
2. Vuodeosastolla suoritettava ultraäänitutkimus on tarkin helposti saatavilla oleva koe, jolla voidaan todeta keuhkopöhö.
3. HFpEF on vastuussa suuresta osasta kardiogeenista APE:tä.
4. Jopa silloin, kun tilavuusylikuormitusta ei esiinny, kohonneilla diastolisilla paineilla ja sympaattisella aktivaatiolla on suuri merkitys APE:ssä.
5. Hoito ei-invasiivisella ventilaatiolla voi parantaa kuolleisuutta, ja se on erinomainen ajatus, kun otetaan huomioon, että se on turvallista ja sillä voidaan laajalti hoitaa monia patologisia sairaustiloja hengenahdistuspotilaalla.
6. IV-nitraatteja (jopa suurina annoksina 2 mg:aan asti) ja IV-AKE:n estäjiä pidetään nykyisten todisteiden mukaan yleisesti ottaen sekä turvallisina että tehokkaina, vaikka laadukas näyttö puuttuu.
7. IV-furosemidia, jos sitä annetaan nesteen kanssa ylikuormittuneelle potilaalle, tulisi antaa nitraatti- ja ACE:n estäjähoidon jälkeen, jotta vältetään tahaton verisuonten tonuksen lisääntyminen.
8. Vältä morfiinin käyttöä näillä potilailla.

——————–

Al Deeb M, Barbic S, Featherstone R, Dankoff J, Barbic D. Point-of-care ultraäänitutkimus akuutin kardiogeenisen keuhkoödeeman diagnosoimiseksi potilailla, joilla on akuutti hengenahdistus: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi. Acad Emerg Med. 2014 Aug;21(8):843-52.

Gottlieb M, Bailitz J. What Is the Clinical Utility of Bedside Ultrasonography in the Diagnosis of Acute Cardiogenic Pulmonary Edema in the Undifferentiated Dyspneic Patient? Ann Emerg Med. 2015 Sep;66(3):283-4.

Martindale JL, Wakai A, Collins SP, Levy PD, Diercks D, Hiestand BC, Fermann GJ, deSouza I, Sinert R. Diagnosing Acute Heart Failure in the Emergency Department: A Systematic Review and Meta-analysis. Acad Emerg Med. 2016 Mar;23(3):223-42.

Gandhi SK, Powers JC, Nomeir AM, Fowle K, Kitzman DW, Rankin KM, Little WC. Hypertensioon liittyvän akuutin keuhkopöhön patogeneesi. N Engl J Med. 2001 Jan 4;344(1):17-22.

Copetti R, Soldati G, Copetti P. Rintakehän ultraäänitutkimus: hyödyllinen väline akuutin kardiogeenisen keuhkoödeeman erottamiseksi akuutista hengitysvaikeusoireyhtymästä. Cardiovasc Ultrasound. 2008 Apr 29;6:16.

Dal-Bianco JP, Jaffe AS, Bell MR, Oh JK. Sydämen toiminta ja aivotyypin natriureettinen peptidi ensikertalaisessa äkillisessä keuhkoödeemassa. Mayo Clin Proc. 2008 Mar;83(3):289-96.

Zile MR, Bennett TD, St John Sutton M, Cho YK, Adamson PB, Aaron MF, Aranda JM Jr, Abraham WT, Smart FW, Stevenson LW, Kueffer FJ, Bourge RC. Siirtyminen kroonisesta kompensoidusta sydämen vajaatoiminnasta akuuttiin dekompensoituneeseen sydämen vajaatoimintaan: patofysiologiset näkemykset, jotka on saatu sydänsisäisten paineiden jatkuvasta seurannasta. Circulation. 2008 Sep 30;118(14):1433-41.

Attias D, Mansencal N, Auvert B, Vieillard-Baron A, Delos A, Lacombe P, N’Guetta R, Jardin F, Dubourg O. Prevalence, characteristics, and outcomes of patients presenting with cardiogenic unilateral pulmonary edema. Circulation. 2010 Sep 14;122(11):1109-15.

Viau DM, Sala-Mercado JA, Spranger MD, O’Leary DS, Levy PD. Hypertensiivisen akuutin sydämen vajaatoiminnan patofysiologia. Heart. 2015 Dec;101(23):1861-7.

Johnson JM. Akuutin kardiogeenisen keuhkoödeeman hoito: kirjallisuuskatsaus. Adv Emerg Nurs J. 2009 Jan-Mar;31(1):36-43.

Vital FM, Ladeira MT, Atallah AN. Ei-invasiivinen ylipaineventilaatio (CPAP tai kaksitasoinen NPPV) kardiogeenisen keuhkoödeeman hoidossa. Cochrane Database Syst Rev. 2013 May 31;(5):CD005351.

Besnier E, Guernon K, Bubenheim M, Gouin P, Carpentier D, Béduneau G, Grangé S, Declercq PL, Marchalot A, Tamion F, Girault C. Pre-oxygenation with high-flow nasal cannula oxygen therapy and non-invasive ventilation for intubation in the intensive care unit. Intensive Care Med. 2016 Aug;42(8):1291-2.

Baillard C, Fosse JP, Sebbane M, Chanques G, Vincent F, Courouble P, Cohen Y, Eledjam JJ, Adnet F, Jaber S. Noninvasive ventilation improves preoxygenation before intubation of hypoxic patients. Am J Respir Crit Care Med. 2006 Jul 15;174(2):171-7.

Chaudhry SI, Wang Y, Concato J, Gill TM, Krumholz HM. Sydämen vajaatoiminnan vuoksi tapahtuvaa sairaalahoitoa edeltävän painonmuutoksen mallit. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1549-54.

Francis GS, Siegel RM, Goldsmith SR, Olivari MT, Levine TB, Cohn JN. Akuutti vasokonstriktorinen vaste laskimonsisäiselle furosemidille potilailla, joilla on krooninen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Neurohumoraalisen akselin aktivoituminen. Ann Intern Med. 1985 Jul;103(1):1-6.

Kraus PA, Lipman J, Becker PJ. Furosemidin akuutit esikuormitusvaikutukset. Chest. 1990 Jul;98(1):124-8.

Holzer-Richling N, Holzer M, Herkner H, Riedmüller E, Havel C, Kaff A, Malzer

R, Schreiber W. Randomisoitu plasebokontrolloitu koe furosemidin vaikutuksesta hengenahdistuksen subjektiiviseen tuntemukseen potilailla, joilla on hypertensiivisen kriisin aiheuttama keuhkoödeema. Eur J Clin Invest. 2011 Jun;41(6):627-34.

Hoffman JR, Reynolds S. Comparison of nitroglycerin, morphine and furosemide in treatment of presumed pre-hospital pulmonary edema. Chest. 1987 Oct;92(4):586-93.

Cotter G, Metzkor E, Kaluski E, Faigenberg Z, Miller R, Simovitz A, Shaham O, Marghitay D, Koren M, Blatt A, Moshkovitz Y, Zaidenstein R, Golik A. Suuren annoksen isosorbididinitraatin ja pienen annoksen furosemidin satunnaistettu tutkimus verrattuna suuren annoksen furosemidiin ja pienen annoksen isosorbididinitraattiin vaikeassa keuhkoödeemassa. Lancet. 1998 Feb 7;351(9100):389-93.

Wakai A, McCabe A, Kidney R, Brooks SC, Seupaul RA, Diercks DB, Salter N, Fermann GJ, Pospisil C. Nitrates for acute heart failure syndromes. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Aug 6;(8):CD005151.

Levy P, Compton S, Welch R, Delgado G, Jennett A, Penugonda N, Dunne R, Zalenski R. Treatment of severe decompensated heart failure with high-dose intravenous nitroglycerin: a feasibility and outcome analysis. Ann Emerg Med. 2007 Aug;50(2):144-52.

Hamilton RJ, Carter WA, Gallagher EJ. Akuutin keuhkoödeeman nopea paraneminen sublinguaalisen kaptopriilin avulla. Acad Emerg Med. 1996 Mar;3(3):205-12.

Sacchetti A, Ramoska E, Moakes ME, McDermott P, Moyer V. Effect of ED management on ICU use in acute pulmonary edema. Am J Emerg Med. 1999 Oct;17(6):571-4.

Halon DA, Rosenfeld T, Hardoff R, Lewis BS. . Kardiologia. 1994;84 Suppl 1:43-51. Italian.

Ellingsrud C, Agewall S. Morphine in the treatment of acute pulmonary oedema-Why? Int J Cardiol. 2016 Jan 1;202:870-3.

Sosnowski MA. Katsausartikkeli: Opiaattien vaikutuksen puute akuutin kardiogeenisen keuhkoödeeman hoidossa. Emerg Med Australas. 2008 Oct;20(5):384-90.