Allergiset bronkopulmonaaliset mykosyytit ovat allergisen keuhkosairauden endotyyppi, joka on samankaltainen mutta vaikeampi kuin komplisoitumaton astma, ja joka johtuu Th2-dominoituneesta immuunivasteesta ja keuhkoputkien granulosyyttisestä tulehduksesta, jonka provosoi filamenttisten sienien endobronchiaalinen kasvu yksilöillä, joilla on synnynnäisen isännän puolustusjärjestelmän vikoja (ensisijaisesti henkilöillä, joilla on vakava allerginen astma tai kystinen fibroosi); hoitamattomana se johtaa etenevään rakenteelliseen vaurioon . Ongelman laajuus on kuitenkin tunnustettu vasta äskettäin .

>90 %:ssa tapauksista Aspergillus fumigatus on aiheuttava sieni; allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi (ABPA) on tunnustettu erilliseksi kliiniseksi kokonaisuudeksi 1950-luvulta lähtien . Yli 35 vuoden ajan kuukausien pituiset oraaliset glukokortikosteroidihoidot ovat olleet ABPA:n hoidon peruspilari, mikä perustuu varhaisiin kontrolloimattomiin tutkimuksiin, joissa kliininen, röntgenkuvauksellinen ja immunologinen vaste näkyi lähes poikkeuksetta. Tästä ensisijaisesta hoitomuodosta ei kuitenkaan ole koskaan tehty kontrolloituja tutkimuksia, joten OGCS-kuurien annostus ja kesto on jätetty kliinisen kokeilun ja erehdyksen ja kertyneen kokemuksen varaan.

Syistä, jotka ovat edelleen epäselviä, ABPA näyttää olevan yleisempi Etelä-Aasiassa kuin monilla muilla maailman alueilla ; hiljattain tutkijat, joita johti Ritesh Agarwal Chandigarhissa, Intiassa sijaitsevasta Postgraduate Institute of Medicine Education and Research -instituutista, joka hoitaa ainutlaatuisen suurta kohorttia ABPA:ta sairastavia henkilöitä, käyttivät OGCS-ohjelmaa, jossa käytettiin suurempia annoksia ja pidempiä altistumisaikoja kuin yleisesti käytetyissä ohjeissa, toivoen voivansa pidentää ABPA:n oireiden remissio- eli lieventymisvaiheen kestoa . Nyt Agarwal ja muut ovat saaneet päätökseen satunnaistetun, kontrolloidun ja avoimen tutkimuksen kahdesta ABPA:n hoitoon tarkoitetusta OGCS-ohjelmasta, kuten European Respiratory Journalin tässä numerossa kerrotaan.

Lisäksi kiitosta yhdestä harvoista ABPA:n hoidosta julkaistuista kontrolloiduista tutkimuksista on syytä kommentoida useita varoittavia näkökohtia tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin tutkimuksessa tutkittiin vain uusia, hoitoa aloittamattomia tapauksia, joilla oli akuutti ABPA, joten sen soveltuvuus uusiutuneeseen tai krooniseen (steroidiriippuvaiseen) ABPA:han on epäselvä. Toiseksi samanaikaista hoitoa muiden ABPA:ssa mahdollisesti vaikuttavien aineiden kanssa ei otettu huomioon (tästä aiheesta lisää pian). Kolmanneksi mukaan otettiin OGCS:n haittavaikutuksia koskevien tietojen kerääminen, mutta se ei ollut kattavaa. Neljänneksi tutkittiin vain astmaatikkojen ABPA:ta, joten tuloksia ei välttämättä voida soveltaa kystiseen fibroosiin. Lopuksi valintakriteerit rajoittavat tutkimuksen yleistä yleistettävyyttä, samoin kuin otoskoon alimitoitus, joka johtuu sekä tutkittavien hukkumisesta että kahden OGCS-ohjelman hoitovaikutuseron yliarvioinnista, joka perustuu kahteen aiempaan tutkimukseen steroidiriippuvaisen ABPA:n esiintyvyydestä, jotka julkaistiin 20 vuoden välein eri maanosissa sijaitsevista keskuksista. Tärkein havainto, jonka mukaan pienemmän annostuksen teho oli samankaltainen kuin suuremman annostuksen teho, mutta steroidien sivuvaikutukset olivat vähäisempiä, on kuitenkin tärkeä, sillä ABPA:n ylihoidosta aiheutuvia haittoja voidaan vähentää tämän tutkimuksen tulosten perusteella. Agarwalin ym. käyttämä pienempi annosjärjestelmä on hyvin samankaltainen kuin se, jota käytetään laajalti Euroopassa, Pohjois-Amerikassa ja muualla.

Tämä tutkimus herättää tärkeän kysymyksen siitä, miten ABPA:n hoidossa edistytään edelleen, kun otetaan huomioon tapausraporttien ja tutkimussarjojen suuri määrä, mutta kontrolloitujen tutkimusten vähäinen määrä. Ensinnäkin tarvitaan parempaa tapausten selvittämistä, erityisesti astmapotilailla, joita hoidetaan usein ilman asianmukaista ABPA-riskin epäilyindeksiä. Koska diagnoosi on edelleen monimutkainen prosessi, yksinkertaisempi diagnostinen lähestymistapa on edelleen tarpeeton. A. fumigatus -spesifinen basofiilien aktivaatiomääritys on äskettäin todettu vankaksi diagnostiseksi testiksi kystiseen fibroosiin liittyvässä ABPA:ssa, mutta se vaatii virtaussytometrian erikoisosaamista ja nopeutettua käsittelyä sekä lisätutkimuksia sen hyödyllisyydestä astmaattisessa ABPA:ssa . Vaikka diagnostisia menetelmiä on parannettu, potilaiden yhdistäminen monikeskustutkimuksiin vaikuttaa tarpeelliselta osatekijältä toteutettavuuden ja kontrolloitujen tutkimusten yleistettävyyden parantamiseksi.

Muut ABPA:n hoidossa käytettävät lähestymistavat, joilla täydennetään tai korvataan OGCS:ää, ovat herättäneet yhä enemmän kiinnostusta ja huomiota, mutta lisää kontrolloituja tutkimuksia tarvitaan selvästi. Voiko kuukausittainen suuriannoksinen ”pulssimuotoinen” laskimonsisäinen GCS vähentää steroiditoksisuutta entisestään säilyttäen tai jopa parantaen tehoa perinteiseen OGCS:ään verrattuna?

Entä antifungaalinen hoito? Suun kautta otettavien sienilääkkeiden, joilla on korkea aktiivisuus A. fumigatus -bakteeria vastaan, käyttö on yleistynyt ABPA:ssa, ja niitä suositellaan toisen linjan hoitona sekä astmassa että kystisessä fibroosissa . Katsauksissa on kuitenkin korostettu atsolien turvallisuutta ja tehoa koskevan näytön heikkoutta, sillä vain kaksi pientä, lyhytaikaista, satunnaistettua, kaksoissokkoutettua ja lumekontrolloitua tutkimusta on tehty astmaattisen ABPA:n hoidossa eikä yhtään kystisen fibroosin ABPA:n hoidossa. Voidaanko atsolimonoterapiaa pitää käyttökelpoisena vaihtoehtona OGCS:lle? Kuinka kauan atsoleja tulisi käyttää? Missä ABPA:n vaiheessa (vaiheissa)? Onko lääkehoidon seuranta tarpeen? Kuinka vaarallisia ovat sytokromi P450 3A4:n välittämät lääkeaineinteraktiot, erityisesti tiettyjen systeemisten ja inhaloitavien glukokortikosteroidien kanssa? Kuinka pahaenteinen on Aspergillus Azole -resistenssin kehittyvä ongelma? Onneksi joitakin näistä kysymyksistä käsitellään nyt Chandigarhin ryhmän meneillään olevissa kontrolloiduissa tutkimuksissa, jotka koskevat ABPA:n atsolihoitoa. Yhdessä satunnaistetussa, avoimessa tutkimuksessa verrataan OGCS:ää suun kautta otettavaan itrakonatsolimonoterapiaan (www.clinicaltrials.gov tunnistenumero NCT01321827), toisessa OGCS:ää suun kautta otettavaan vorikonatsoliin (NCT 01621321) ja kolmannessa OGCS:n monoterapiaa yhdistelmähoitoon OGCS-itrakonatsoli (NCT0244009). Näiden tutkimusten pitäisi edistää huomattavasti atsolien oikean roolin ymmärtämistä ABPA:ssa.

Onko olemassa mahdollisia vaihtoehtoisia lähestymistapoja sienilääkehoitoon, joilla vältetään systeemiset vaikutukset, atsoliresistenssi ja lääkeaineinteraktiot? Inhaloitavaa amfoterisiini B:tä on tutkittu ABPA:n hoitona vaihtelevin tuloksin kontrolloimattomissa tutkimuksissa . Kontrolloidun tutkimuksen puutetta käsitellään myös Chandigarhissa tehdyssä tutkimuksessa, jossa verrataan inhaloitavaa amfoterisiini B deoksisikolaattia yhdessä inhaloitavan GCS:n kanssa inhaloitavaan GCS-monoterapiaan ABPA:n remissiohoidon ylläpitämisessä (NCT01857479); Ranskassa on myös meneillään satunnaistettu, yksisokkokontrolloitu, kontrolloitu koe, jossa tutkitaan, voidaanko remissiohoitoa ylläpitävää, inhaloitavaa liposomaalista amfoterisiini B:tä käyttää (NCT02273661).

Omalitsumabin (anti-IgE-monoklonaalinen vasta-aine) menestys keskivaikean ja vaikean allergisen astman hallinnan parantamisessa on johtanut suureen kiinnostukseen ja nopeasti lisääntyvään käyttöön ABPA:ssa, yleensä steroidia säästävänä aineena, sillä julkaistujen kontrolloimattomien tutkimusten mukaan steroidien tarve ja pahenemisvaiheet ovat lähes yksimielisesti vähentyneet. Tuoreessa Cochrane-katsauksessa todettiin kuitenkin perustellusti, että omalitsumabin käyttöä ei voida suositella pätevien kontrolloitujen tutkimustietojen puuttuessa. Valitettavasti teollisuuden sponsoroima monikeskustutkimusyritys kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta, satunnaistetusta tutkimuksesta kystisen fibroosin APBA-taudissa (NCT00787917) lopetettiin ennenaikaisesti ilmoittautumis- ja pysyvyysongelmien vuoksi, jotka liittyivät lähes varmasti järjettömän epärealistiseen annostelujärjestelmään (600 mg injektiona päivittäin 6 kuukauden ajan). Itse asiassa ABPA:n todellista omalitsumabiannostelua voidaan käsitellä käyttämällä annoslaskentaa, jonka tuloksena on lähes tavanomainen hoitojärjestelmä . Niinpä äskettäin julkaistiin satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu omalitsumabitutkimus ABPA:ta sairastavilla aikuisilla astmaatikoilla, joissa käytettiin ristiintaulukointia ja 750 mg:n kuukausittaista annostusta, mikä vahvisti kontrolloimattoman kirjallisuuden: omalitsumabi toimii . Samanlaisen tehon validointi kystisen fibroosin ABPA:n kontrolloidussa tutkimuksessa on perusteltua.

Diagnoosin ja hoidon monimutkaisuuden vuoksi ABPA on edelleen vaikeasti hallittava sairaus, johon liittyy huolestuttavaa steroiditoksisuutta. Kuten lääketieteessä on tavallista, vaihtoehtoisissa tutkimuksissa on jo pitkään seikkailtu, ja odotettavissa on julkaisuharha suotuisten tulosten ja heikkojen todistusstandardien suuntaan, joten hyvin suunniteltujen kontrolloitujen tutkimusten vankkuus on edelleen se paikka, jonne, kuten Willie Sutton sanoi pankeista, on mentävä, jos haluaa saada rahaa.